综述：小细胞肺癌的免疫治疗：当前挑战与前景

本综述系统梳理了小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗的最新进展，重点探讨了肿瘤免疫微环境（TIME）的关键作用及免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用。文章深入分析了当前PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的一线治疗方案（如IMpower133、CASPIAN研究），并展望了靶向DLL3的抗体偶联药物（ADCs）、双特异性T细胞衔接器（BiTEs）以及PARP抑制剂等新兴策略。作者强调克服治疗耐药性和开发精准生物标志物是未来改善SCLC预后的关键方向。

　　

背景

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，约占肺癌的15%，与吸烟密切相关。其特点是快速增殖和早期转移，大多数患者确诊时已处于广泛期（ES-SCLC）。尽管患者初期对一线铂类化疗敏感，但复发几乎不可避免，5年生存率极低（局限期约30%，广泛期不足10%）。

肿瘤免疫微环境在SCLC中的作用

肿瘤免疫微环境（TIME）是一个由免疫细胞、基质成纤维细胞、细胞外基质（ECM）和细胞因子等组成的动态系统。在SCLC中，TIME呈现出独特的免疫抑制特征：

CD8⁺ T细胞浸润显著低于肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC），且功能耗竭，PD-1表达升高。MHC-I类分子表达下调或缺失进一步削弱了抗原呈递能力。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中M2表型居多，通过分泌IL-6激活STAT3通路促进肿瘤生长。自然杀伤（NK）细胞活性受损，而调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）通过分泌IL-10、精氨酸酶1（ARG1）等机制抑制T细胞功能。STAT3在SCLC早期促进肿瘤生长，但敲除后反而可能增加转移潜力，体现了其作用的双重性。

SCLC当前的免疫治疗策略

免疫疗法联合化疗

PD-1/PD-L1轴在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。尽管PD-1/PD-L1抑制剂单药在SCLC中疗效有限，但与化疗联合已成为一线标准：

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  IMpower133研究显示，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合卡铂/依托泊苷将中位总生存期（OS）从10.3个月延长至12.3个月（HR=0.76）。
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  CASPIAN研究证实，度伐利尤单抗（Durvalumab）联合铂类/依托泊苷将中位OS从10.5个月提升至12.9个月（HR=0.75）。
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  RATIONALE-312、ASTRUM-005等中国主导的研究也验证了替雷利珠单抗（Tislelizumab）、斯鲁利单抗（Serplulimab）等PD-1抑制剂联合化疗的显著生存获益。
  然而，CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗，Ipilimumab）在SCLC的临床研究中未能显著改善生存，且毒性增加。

抗血管生成疗法联合免疫化疗

肿瘤血管生成可抑制免疫反应。ETER701研究表明，新型PD-L1抑制剂贝莫斯特巴（Benmelstobart）联合安罗替尼（Anlotinib）及化疗，相比安罗替尼/化疗，显著改善了无进展生存期（PFS）（6.9个月 vs. 5.6个月）和OS（19.3个月 vs. 13.3个月）。但四药联合的毒性管理需谨慎。

放疗联合免疫化疗

对于局限期SCLC，ADRIATIC研究显示，在同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行免疫巩固治疗，可显著延长OS（55.9个月 vs. 33.4个月）和PFS（16.6个月 vs. 9.2个月）。低剂量放疗（LDRT）联合免疫化疗（如MATCH试验）也显示出协同增效的潜力，可能通过增加干细胞样CD8⁺ T细胞比例增强抗肿瘤免疫。

SCLC免疫治疗的新兴策略与靶点

Delta样配体3（DLL3）

DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在SCLC（尤其是ASCL1亚型）中高表达。靶向策略包括：

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  抗体偶联药物（ADCs）：Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）因疗效不足和毒性（如胸膜积液、血小板减少）在III期临床试验（TAHOE, MERU）中受挫。
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  双特异性T细胞衔接器（BiTEs）：Tarlatamab（AMG 757）是一种DLL3/CD3双特异性抗体，在DeLLphi-300 I期研究中，在复发SCLC患者中显示出25%的客观缓解率（ORR），中位OS达17.5个月，主要副作用为可控的细胞因子释放综合征（CRS）。Tarlatamab已于2024年获FDA批准用于治疗化疗后进展的SCLC。
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  CAR-T细胞疗法：靶向DLL3的CAR-T细胞在临床前模型中显示出强大抗肿瘤活性。

聚ADP核糖聚合酶（PARP）

PARP抑制剂通过破坏DNA修复发挥作用。虽然SCLC罕见BRCA突变，但对PARP抑制剂敏感，部分原因可能与谱系特异性癌蛋白降解有关。PARP抑制剂还能激活先天免疫通路，增加T细胞浸润和PD-L1表达。研究显示，PARP抑制剂联合替莫唑胺（Temozolomide）（如奥拉帕利，Olaparib）在复发SCLC中ORR达42%。联合免疫治疗（如S1929试验中阿替利珠单抗联合他拉唑帕利，Talazoparib）在SLFN11阳性患者中显示出PFS获益。

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）

TIGIT是另一种免疫检查点受体，通过结合CD155抑制T细胞和NK细胞功能。其常与PD-1共表达于T细胞上。尽管III期SKYSCRAPER-02研究中，抗TIGIT抗体替拉格鲁单抗（Tiragolumab）联合阿替利珠单抗和化疗未达到主要终点，但TIGIT仍是一个有潜力的靶点。

表观遗传疗法

SCLC存在显著的表观遗传失调。靶向组蛋白修饰酶如EZH2（其过活化可沉默肿瘤抑制基因）或LSD1（其抑制可上调MHC-I表达）是潜在策略。EZH2抑制剂与STING通路激动剂联用，在临床前模型中可逆转SCLC的免疫抵抗。

其他新兴方法

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  Lurbinectedin：一种RNA聚合酶II抑制剂，在复发SCLC中作为二线治疗，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月。与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联用（LUPER试验）在铂敏感患者中效果更佳。
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  靶向Trop-2的ADC：Sacituzumab Govitecan在多种实体瘤中显示疗效，正在SCLC中积极研究。
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  LAG-3抑制剂、靶向GD2的CAR-T细胞疗法、DHX9抑制剂等也在探索中。

SCLC免疫治疗面临的挑战

耐药性

上皮-间质转化（EMT）是SCLC化疗耐药的重要机制。Claudin 1（CLDN1）可通过激活TGF-β1/EMT通路降低药物敏感性。SLFN11蛋白表达缺失与拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂耐药相关，其表达常因EZH2介导的表观遗传沉默而降低。BCL-2过表达有助于癌细胞逃避凋亡，BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）在临床前模型中显示出活性。DNA损伤反应（DDR）通路（如CHK1）增强、核自噬（nucleophagy）以及P-糖蛋白（P-gp）过表达也是耐药原因。

免疫逃逸

相较于其他癌种，SCLC中PD-L1上调仅见于部分患者。B7-H3在约65%的SCLC病例中过表达，抑制T细胞功能。YAP1信号通路可促进PD-L1表达并损害免疫细胞功能。MHC-I表达下调使肿瘤逃避CD8⁺ T细胞识别，但同时可能增加对NK细胞的敏感性，不过SCLC肿瘤常缺乏NKG2D配体（NKG2DLs），限制了NK细胞的活化。

生物标志物

PD-L1表达在SCLC中预测价值有限。肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值存在争议（如IMpower133和CASPIAN研究认为不能预测，而CheckMate032研究提示高TMB可能获益）。其他潜在标志物包括血清乳酸脱氢酶（LDH）水平（LDH低于正常值上限患者可能获益）、CD38表达、循环肿瘤细胞（CTC）计数与特性、DNA损伤反应（DDR）基因改变、N6-甲基腺苷（m6A）修饰等。SLFN11是目前较有前景的预测标志物之一。

未来方向与研究需求

SCLC分子分型（SCLC-A, SCLC-N, SCLC-P, SCLC-Y）有助于指导精准治疗，例如SCLC-P对PARP抑制剂敏感，而SCLC-I对ICIs反应更好。肿瘤表型具有可塑性（如MYC过表达可诱导亚型转化）。组蛋白修饰复合物mSWI/SNF（如SMARCA4/2 ATPases、BRD4）是SCLC-P的潜在治疗靶点。从非小细胞肺癌（NSCLC）到SCLC的组织学转化（常伴随RB1和TP53突变）是获得性耐药的一种机制，其涉及转录重编程而非新发DNA突变。蛋白质组学等多组学技术有望进一步细化SCLC分型并发现新靶点（如HMGB3）。利用循环游离DNA（cfDNA）甲基化模式等进行无创监测和疗效评估是未来的重要方向。

结论

尽管免疫检查点抑制剂联合化疗已将广泛期SCLC的一线治疗带入新纪元，但患者生存获益仍然有限。对肿瘤免疫微环境的深入理解、新型靶向药物（如DLL3靶向疗法）的开发、克服耐药机制的策略以及精准生物标志物的应用，是未来改善SCLC预后的关键。随着多组学技术和时空动态分析技术的进步，针对SCLC分子特征和TIME的个体化、适应性治疗策略有望取得突破。