阴道毛滴虫（Trichomonas vaginalis）的黏附蛋白65通过SPCS1介导的CD151和HSPG2在角质形成细胞（keratinocyte）中的上调作用，促进了人乳头瘤病毒（human papillomavirus）的入侵

《Infectious Diseases of Poverty》：Trichomonas vaginalis adhesion protein 65 facilitates human papillomavirus entry via SPCS1-mediated upregulation of CD151 and HSPG2 in keratinocyte lineage

Trichomonas vaginalis通过TvAP65蛋白激活宿主SPCS1分子，上调HPV进入受体CD151和HSPG2表达，促进HPV感染，揭示病原体协同病毒入侵的新机制。

　　人类乳头瘤病毒（HPV）是导致宫颈癌的主要病原体之一，而阴道毛滴虫（*Trichomonas vaginalis*）作为一种常见的性传播原生生物，其与HPV的共感染显著增加了宫颈癌的发生风险。然而，这两种病原体之间的协同作用机制尚未完全阐明。本文通过结合体外和体内实验，揭示了*Trichomonas vaginalis*如何通过其黏附蛋白TvAP65与宿主蛋白SPCS1相互作用，从而调控HPV进入宿主细胞的受体CD151和HSPG2，为宫颈癌的防控提供了新的理论依据和潜在的治疗策略。

### 1. *Trichomonas vaginalis* 与 HPV 共感染的临床背景

*Trichomonas vaginalis* 是一种广泛存在于人类生殖道的原生生物，能够引发阴道炎、尿道炎等疾病。尽管其临床表现相对轻微，但其高感染率和治疗耐药性使其成为全球公共卫生问题之一。根据世界卫生组织的报告，每年全球有约3.76亿例可治愈的性传播感染（STI），其中包括*Trichomonas vaginalis*。然而，由于许多感染病例缺乏明显症状，且现有的诊断方法敏感性较低，实际感染人数可能被低估。此外，*Trichomonas vaginalis* 本身并不属于法定报告疾病，这也导致其流行病学数据的不完整性。

与此同时，HPV感染是宫颈癌的主要诱因，尤其是高危型HPV（如HPV16和HPV18）长期感染会导致细胞癌变。尽管HPV疫苗在预防宫颈癌方面取得了一定成效，但疫苗覆盖率不足和共感染情况的存在，使得其在某些人群中效果有限。因此，探索*Trichomonas vaginalis*与HPV之间的协同作用机制，对于提升宫颈癌防控效果具有重要意义。

### 2. *Trichomonas vaginalis* 对 HPV 感染的促进作用

为了研究*Trichomonas vaginalis*对HPV感染的影响，研究团队采用体外和体内模型进行了实验。在体外实验中，使用HaCaT细胞（一种常用于研究HPV感染的细胞系）进行实验，结果显示，与*Trichomonas vaginalis*共感染的细胞中，HPV18的感染率显著升高，从42.53%上升至98.39%。这一现象在体内实验中也得到了验证，感染*Trichomonas vaginalis*的小鼠模型中，HPV在阴道组织中的载量增加了4.61倍。这些结果表明，*Trichomonas vaginalis*能够显著促进HPV的感染过程。

进一步研究发现，*Trichomonas vaginalis*感染会显著上调CD151和HSPG2这两种HPV进入受体的表达水平，而对其他受体如ITGA6和ITGB1的表达无明显影响。这一发现表明，*Trichomonas vaginalis*对HPV的促进作用可能主要通过CD151和HSPG2的上调实现，而不是通过广泛的细胞损伤或炎症反应。这为理解*Trichomonas vaginalis*与HPV的协同作用提供了新的视角。

### 3. TvAP65 的关键作用及其与 SPCS1 的互动

研究进一步发现，*Trichomonas vaginalis*的黏附蛋白TvAP65在促进HPV感染中发挥核心作用。通过RNA干扰技术，研究人员对TvAP65进行了沉默实验，发现其沉默后，HPV感染率下降了21.76%，同时CD151和HSPG2的表达水平也显著降低。这表明TvAP65在HPV感染过程中具有重要的调控功能。此外，TvAP65的过表达则会增强HPV感染，并且同时上调CD151和HSPG2的表达，进一步支持了TvAP65在这一过程中的关键作用。

在探索TvAP65作用机制的过程中，研究团队发现SPCS1（信号肽酶复合物亚基1）是其调控CD151和HSPG2表达的关键宿主蛋白。通过双基因沉默实验，研究人员发现同时沉默TvAP65和SPCS1能够显著降低HPV感染率，其抑制效果比单独沉默任一基因更显著。这表明，TvAP65通过与SPCS1的相互作用，实现了对HPV进入受体的调控。这一发现不仅揭示了*Trichomonas vaginalis*与HPV协同感染的分子机制，也为开发新的干预策略提供了依据。

### 4. SPCS1 的功能与调控机制

SPCS1是一种信号肽酶复合物亚基，参与蛋白质的加工和细胞膜蛋白的表达调控。在本研究中，SPCS1被发现是TvAP65调控CD151和HSPG2表达的关键宿主因子。通过siRNA筛选实验，研究人员发现SPCS1的沉默能够显著抑制HPV感染，并且减少*Trichomonas vaginalis*诱导的CD151和HSPG2表达。这表明SPCS1在*Trichomonas vaginalis*与HPV的协同作用中起着桥梁作用，将病原体的黏附蛋白与宿主细胞的受体表达连接起来。

进一步的分子对接实验和共免疫沉淀（Co-IP）实验验证了TvAP65与SPCS1之间存在直接的相互作用。这一发现为理解*Trichomonas vaginalis*如何通过宿主因子调控HPV进入受体提供了直接的证据。同时，SPCS1的调控作用不仅限于HPV感染，还可能涉及其他与*Trichomonas vaginalis*相关的病理过程，如早产、低出生体重以及HIV共感染等。

### 5. 研究的意义与应用前景

本研究揭示了一个全新的分子机制：*Trichomonas vaginalis*通过其黏附蛋白TvAP65与宿主蛋白SPCS1的相互作用，上调HPV进入受体CD151和HSPG2的表达，从而增强HPV的感染能力。这一发现不仅有助于解释*Trichomonas vaginalis*与HPV共感染的分子基础，还为开发针对这一协同作用的治疗策略提供了可能的方向。

基于这一机制，未来的研究可以围绕以下几个方面展开：
- **靶向TvAP65或SPCS1的药物开发**：通过设计能够阻断TvAP65与SPCS1相互作用的药物，或通过抑制TvAP65的表达，可以降低HPV感染的风险。
- **免疫干预策略**：针对TvAP65的中和抗体或疫苗可能成为新的治疗手段，特别是在HPV疫苗覆盖率不足的地区。
- **临床验证**：进一步在临床样本中验证TvAP65和SPCS1的表达水平与HPV感染及宫颈癌风险之间的关联，有助于明确其在实际疾病发生中的作用。
- **探索其他宿主因子**：尽管SPCS1被确认为关键调控因子，但可能还有其他宿主蛋白参与这一过程，需要进一步研究以全面理解其调控网络。

### 6. 未来研究方向与挑战

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。首先，体内实验使用的是免疫缺陷的小鼠模型，这可能影响对宿主免疫反应的全面评估。其次，HaCaT细胞虽然是研究HPV感染的常用模型，但其缺乏部分天然免疫反应和上皮细胞的分化特征，可能无法完全反映体内情况。因此，未来的研究应结合更接近人体的模型，如使用原代宫颈上皮细胞或组织培养系统，以提高实验的生理相关性。

此外，*Trichomonas vaginalis*的耐药性问题也值得关注。目前常用的治疗药物如甲硝唑已出现耐药现象，这使得疾病的治疗变得更加复杂。因此，探索新的治疗策略，尤其是针对宿主蛋白如SPCS1的调控，可能为克服耐药性提供新的思路。

### 7. 总结与展望

本研究首次揭示了*Trichomonas vaginalis*通过其黏附蛋白TvAP65与宿主蛋白SPCS1的相互作用，上调HPV进入受体CD151和HSPG2的表达，从而促进HPV感染的机制。这一发现不仅加深了我们对*Trichomonas vaginalis*与HPV共感染的分子基础的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。

随着全球HPV感染和*Trichomonas vaginalis*共感染的流行病学数据不断更新，以及HPV疫苗覆盖率的不足，针对这一协同作用的干预措施显得尤为重要。未来的研究可以围绕如何利用这一机制设计新型疫苗或药物，以降低共感染带来的疾病风险。同时，进一步研究SPCS1在其他病理过程中的作用，也将有助于全面理解*Trichomonas vaginalis*对宿主的影响，并为相关疾病的防控提供更广泛的应用前景。