苯并[a]芘通过PTPRC/AKT1/CSF-1R轴调控嗜酸性粒细胞介导慢性阻塞性肺疾病的新型分子机制研究

《Clinical and Experimental Medicine》：Novel molecular mechanisms of eosinophil-mediated chronic obstructive pulmonary disease induced by bezo[a]pyrene

本研究针对环境污染物苯并[a]芘(B[a]P)诱发嗜酸性粒细胞相关慢性阻塞性肺疾病(COPD)的分子机制不明确问题，采用网络毒理学联合分子动力学模拟技术，筛选出PTPRC、AKT1、CSF-1R等关键靶点，证实B[a]P可通过稳定结合这些靶点激活炎症通路，为环境污染物致COPD的靶向干预提供新依据。

　　

随着工业化进程加速，空气污染已成为威胁呼吸健康的重要隐患。其中，细颗粒物PM_2.5及其携带的多环芳烃类污染物尤其引人关注。苯并[a]芘（Benzo[a]pyrene, B[a]P）作为PM_2.5中的代表性有毒组分，不仅与肺癌发生密切相关，近年研究发现其与慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）的发病存在显著关联。尤其令人注意的是，约30%的COPD患者会出现频繁的急性加重（AECOPD），而嗜酸性粒细胞浸润被认为是COPD异质性的重要标志。然而，B[a]P如何通过分子机制调控嗜酸性粒细胞功能，进而驱动COPD发生发展的具体路径尚未明确。

针对这一科学问题，哈尔滨医科大学第一医院王欣怡团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表最新研究，通过整合网络毒理学、分子对接和动力学模拟等多维度技术，系统揭示了B[a]P诱导嗜酸性粒细胞相关COPD的分子机制。研究发现B[a]P能稳定结合PTPRC、AKT1、CSF-1R等关键靶点，激活PI3K/AKT、IL-17等炎症通路，为环境污染物相关呼吸系统疾病的防治提供了新靶点。

研究采用的关键技术方法包括：通过STITCH、Swiss Target Prediction等数据库筛选B[a]P潜在作用靶点；利用STRING数据库构建蛋白互作网络（PPI）并筛选核心靶点；采用AutoDock Vina进行分子对接验证结合活性；运用Gromacs软件开展100纳秒分子动力学模拟，通过RMSD（均方根偏差）、Rg（回转半径）等指标评估复合物稳定性。

潜在靶点的PPI网络分析

通过蛋白互作网络拓扑分析，筛选出PTPRC、SRC、AKT1、MYC和CSF-1R五个核心靶点。分子对接显示CSF-1R与B[a]P结合能最低（-12 kcal/mol），PTPRC（-9.4 kcal/mol）和AKT1（-9.7 kcal/mol）次之，表明这些靶点与B[a]P具有高亲和力。

靶点功能与通路富集分析

GO分析显示靶点显著富集于趋化因子介导的信号通路、细胞迁移调节等生物过程。KEGG分析揭示IL-17信号通路、TNF信号通路和细胞因子-细胞因子受体相互作用等炎症相关通路被显著激活，其中磷脂酶D信号通路、ErbB信号通路等与COPD发病密切关联。

分子对接验证

B[a]P与五个核心靶点的结合能均低于-5 kcal/mol，其中与CSF-1R的结合最为稳定。可视化分析显示B[a]P通过疏水相互作用和π-π堆积与靶点活性口袋中的苯丙氨酸、色氨酸等残基形成稳定结合。

分子动力学模拟

100纳秒动力学模拟表明，B[a]P与PTPRC复合物的RMSD值稳定在2.2?左右，显著低于其他复合物。回转半径（Rg）和溶剂可及表面积（SASA）分析进一步证实PTPRC-B[a]P复合物在模拟过程中结构紧凑性保持最佳。

研究结论表明，B[a]P可通过与PTPRC、AKT1和CSF-1R等关键靶点的稳定结合，激活多条炎症信号通路，诱导嗜酸性粒细胞功能紊乱，从而驱动COPD的发病进程。其中PTPRC作为最稳定的作用靶点，其异常活化可通过增强CCR3信号和IL-17炎症轴形成促炎正反馈循环。该研究首次建立环境污染物B[a]P与嗜酸性粒细胞免疫代谢异常的分子联系，不仅为COPD的环境病因学提供新证据，也为开发靶向干预策略奠定了理论基础。值得注意的是，研究存在的数据库更新滞后、分子对接刚性模型简化等问题，仍需通过多尺度模拟与实验验证进一步完善。