Teplizumab在8岁以下2期1型糖尿病患儿中的安全性及药代动力学特征：PETITE-T1D研究中期分析

《Diabetologia》：Safety and pharmacokinetics of teplizumab in children less than 8 years of age with stage 2 type 1 diabetes

本研究针对Teplizumab在≥8岁人群获批延迟3期1型糖尿病发作后，FDA要求评估其在<8岁2期患儿中的安全性。PETITE-T1D试验通过23名患儿单臂研究显示，Teplizumab安全性良好，不良事件与既往研究一致，89.6%患儿1年内未进展至3期糖尿病，为低龄患儿免疫干预提供关键循证依据。

　　

当谈及儿童慢性疾病，1型糖尿病（Type 1 diabetes, T1D）无疑是全球范围内发病率增长最快的自身免疫性疾病之一。尤其令人担忧的是，低龄儿童的病情进展往往更为迅猛——胰岛β细胞被自身免疫系统破坏的过程在疾病早期悄无声息，但当孩子体内出现两种及以上胰岛自身抗体并伴随血糖调节异常（即2期1型糖尿病）时，进展至需要胰岛素治疗的3期疾病的风险极高。更棘手的是，年幼患儿由于饮食不规律、活动量多变且表达能力有限，血糖管理难度显著增加，低血糖风险更高，仅有约20%的胰岛素治疗患儿能达到糖化血红蛋白（HbA_1c）<7%的控制目标。

面对这一临床困境，延缓疾病进展成为关键策略。2022年，美国FDA批准了Teplizumab——一种靶向T细胞受体CD3ε链的人源化IgG1抗体，用于≥8岁2期1型糖尿病患者延迟3期疾病发作。该药物通过14天静脉输注诱导T细胞耗竭，减少自身反应性CD8⁺ T细胞扩增，临床试验显示可中位延缓疾病进展2-3年。然而，对于<8岁这一疾病进展最迅速的群体，Teplizumab的安全性和有效性仍是未知数，这正是PETITE-T1D研究开展的背景。

为填补这一空白，由Stephen E. Gitelman教授领衔的多中心团队在《Diabetologia》发表了PETITE-T1D试验的中期分析结果。这项为期2年的单臂、开放标签研究纳入23名<8岁2期1型糖尿病患儿，旨在评估Teplizumab在低龄人群中的安全性、耐受性、药代动力学特征及对疾病进展的影响。研究采用与年长群体相同的按体表面积调整剂量方案，通过系统监测治疗期间不良事件（TEAEs）、血清药物浓度、免疫原性及CD3受体占有率等指标，并在预设时间点分析疾病进展情况。

关键技术方法包括：采用单臂开放标签设计，纳入9个美国中心的23名<8岁2期T1D患儿；通过静脉输注给予14天Teplizumab治疗；使用CTCAE 5.0标准评估不良事件；采用ELISA检测血清Teplizumab浓度和抗药抗体；流式细胞术分析CD3受体占有率；依据ADA标准诊断3期T1D。

安全性结果

所有23名患儿均发生至少1次TEAE，95.7%为1-2级轻度至中度事件，无4-5级严重事件。3名患儿（13%）因不良事件中止治疗（贫血、肝酶升高、斑丘疹）。最常见TEAE包括呕吐（52.2%）、皮疹（43.5%）和淋巴细胞计数下降（30.4%），与年长群体特征一致。仅1例轻度细胞因子释放综合征（CRS），未导致治疗中断。

药代动力学与药效学

血清Teplizumab浓度在第14天达峰，第28天接近定量下限。CD3受体占有率在第9天达78.4%，循环CD3⁺ T细胞比例从基线92.58%降至85.50%，证实靶点结合。淋巴细胞计数呈短暂下降，第5天为低谷，第28天恢复基线。

免疫原性

第14天90%患儿出现抗药抗体，中和抗体（NAb）阳性率在第12周达峰值（>50%），但第52周全部转阴。NAb阳性者第28天血清药物浓度（9.76 ng/mL）显著低于阴性者（35.42 ng/mL）。

疾病进展

中位随访51.9周时，2名患儿进展至3期T1D，未进展概率为89.6%（95%CI 64.3%-97.3%）。HbA_1c在整个研究期间无临床显著变化。

研究结论明确显示，Teplizumab在<8岁2期1型糖尿病患儿中安全性良好，不良事件谱与年长群体一致，未发现新的安全风险。免疫原性反应呈暂时性，药物暴露和靶点结合特征与预期机制相符。尽管随访时间有限，但89.6%的患儿在1年内未进展至需胰岛素治疗的阶段，这一结果与TN-10试验中≥8岁人群的数据（93%）高度吻合，提示Teplizumab可能在不同年龄层具有一致的疾病修饰效果。

该研究的临床意义重大：首次为Teplizumab在低龄患儿中的应用提供了安全性和药代动力学证据，为扩展该药物的适应症年龄范围奠定了基石。若最终证实其可延迟幼童疾病进展，将有效避开患儿脑发育关键期的高血糖风险窗口，待其神经认知更成熟后再开始胰岛素治疗，可能改善长期预后。当然，研究也存在局限性——单臂设计、样本量小、人群以白人为主、87%患儿有家族史，这些因素限制了结果的普适性。未来需要更大规模、更长随访的研究验证疗效，并探索疫苗接种反应等长期影响。尽管如此，PETITE-T1D研究无疑为攻克低龄1型糖尿病这一难题点亮了新的希望之光。