综述：细胞色素c在乳腺癌治疗中的作用和应用潜力

《Hormones & Cancer》：The role and application potential of cytochrome c in breast cancer therapy

本综述系统探讨了细胞色素c（cyt c）在乳腺癌发生发展及治疗中的核心作用。文章详细阐述了cyt c作为线粒体凋亡通路关键蛋白的分子机制，并综述了天然提取物、合成化合物、基因调控及新兴疗法通过调控cyt c表达或释放诱导乳腺癌细胞凋亡的最新进展。作者强调cyt c不仅是乳腺癌治疗的潜在靶点，其检测方法（如拉曼成像、血清生物传感器）也为预后评估提供了新思路。全文紧扣凋亡（apoptosis）失调与肿瘤恶性增殖的关联，为开发新型个体化治疗策略提供了重要理论依据。

　　

细胞色素c（cytochrome c, cyt c）作为一种水溶性血红素蛋白，不仅是线粒体呼吸链的关键组分，更是程序性细胞凋亡的核心激活因子。在乳腺癌的发生发展中，凋亡失衡是导致恶性增殖的重要机制之一。cyt c正是线粒体凋亡通路中的枢纽分子，其胞内定位与释放状态直接决定细胞的生死命运。

分子机制探秘

当细胞受到DNA损伤、代谢应激等刺激时，线粒体外膜通透性增加，cyt c从线粒体膜间隙释放至胞质。在dATP存在下，它与凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）结合形成多聚体凋亡小体（apoptosome）。该复合物通过激活起始 caspase-9，进而级联激活下游效应caspase-3/7，最终执行细胞凋亡程序。同时，cyt c的释放会破坏电子传递链，导致ATP耗竭，加速细胞死亡。

cyt c与乳腺癌的纠葛

在乳腺癌肿瘤样本中，研究者观察到上皮细胞释放的cyt c进入癌性导管腔腔，且伴随cyt c氧化还原失衡——还原型cyt c无法诱导凋亡，并在癌症各阶段表达上调。某些基因调控机制（如HAX-1过表达）会减少cyt c的释放，导致凋亡不足，与患者较低生存率相关。此外，LRG1等蛋白可通过竞争性结合cyt c，抑制其与Apaf-1相互作用，从而保护乳腺癌细胞免于凋亡。在三阴性乳腺癌（TNBC）患者血浆中，肿瘤来源的外泌体可诱导T细胞线粒体释放cyt c和Smac，激活caspase-3和PARP裂解，促进T细胞功能障碍，加速肿瘤进展。

天然提取物的凋亡诱导力

多项研究证实植物提取物可通过调控cyt c有效触发乳腺癌细胞线粒体凋亡。例如阿拉伯蒿（Achillea fragrantissima）能上调caspase-3/9、cyt c、BID等促凋亡基因表达；辣木中的 moringin 通过结合PHB、DRP1等蛋白诱导cyt c和p53表达；芹菜素（apigenin）通过激活cyt c、Bax和caspase-3发挥抗肿瘤活性。地黄中的梓醇（catalpol）可降低线粒体膜电位（MMP），增加活性氧（ROS）和胞质cyt c水平。兴安升麻根提取物（CREE）、大蒜中的二烯丙基三硫醚（DATS）、橄榄苦苷（oleuropein）以及白花丹素（plumbagin）等均能通过调节Bax/Bcl-2比值、促进cyt c释放等机制诱导凋亡。

合成化合物的协同策略

合成化合物及其组合策略展现更强凋亡诱导潜力。Isobutyl-deoxynyboquinone（IB-DNQ）联合超氧化物歧化酶1（SOD1）抑制可特异性杀伤肿瘤干细胞（CSCs），诱导线粒体氧化损伤和cyt c释放。ZK-CH-11d（吲哚查尔酮衍生物）促进cyt c释放并激活caspase-3/7，其与自噬抑制剂氯喹联用可增强细胞毒性。三环己基膦金（I）巯基苯甲酸复合物通过促进ROS生成和cyt c释放激活多条caspase通路。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合抗雌激素药物可促进cyt c依赖性凋亡，而添加自噬抑制剂能进一步强化疗效。

基因与通路调控网络

关键基因与信号通路直接影响线粒体凋亡敏感性。野生型p53通过激活PP1增加cyt c水平；抑制RAP80可上调caspase-3、Apaf-1、cyt c等蛋白表达，增强乳腺癌细胞对顺铂的化学敏感性。SH3GL2与MFN2在线粒体相互作用诱导超氧阴离子产生和cyt c释放，减缓肿瘤生长和转移。miR-24-2过表达可下调Akt、Bcl-2和线粒体cyt c，促进胞质cyt c积累。抑制ARF1能增强EGFR抑制剂疗效，通过调节Bax/Bcl2比值和cyt c释放改善TNBC耐药性。

新兴治疗技术的突破

纳米技术为cyt c靶向治疗提供新途径。线粒体靶向阿霉素递送系统联合NuBCP-9肽可降低乳腺癌肺转移率84%。姜黄素TPP-PEG-PCL纳米胶束能精准靶向线粒体，降低膜电位并促进cyt c释放。芬顿反应刺激纳米颗粒（P@P/HNPs）通过升高ROS水平促进cyt c/caspase-9/3表达，显著抑制TNBC转移。免疫治疗领域，双受体靶向脂质体氧纳米泡（DRT@Lipo-NBs-O₂）联合光动力疗法（PDT）和免疫检查点抑制剂（ICIs）可通过改善肿瘤微环境增强HER2⁺乳腺癌疗效。

检测技术的精准导航

拉曼成像技术可可视化乳腺癌导管腔、上皮细胞及细胞外基质中生化组分分布，揭示cyt c氧化还原状态与癌症发展阶段的关系。分子印迹聚合物（MIPs）联合液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）靶向蛋白质组学能同步定量检测cyt c与HSP27、Bcl-xL等抗凋亡蛋白的相互作用。血清cyt c水平与凋亡进程密切相关，其定量分析对化疗反应监测和预后评估具有潜在临床价值，多种高灵敏度生物传感器已开发用于人血清cyt c检测。

细胞色素c在乳腺癌病理机制与治疗策略中扮演着多重角色。从基础研究到临床转化的探索中，通过天然产物、合成化合物、基因调控及纳米技术等多维度干预cyt c相关凋亡通路，为克服化疗耐药、实现个体化治疗提供了新视角。随着检测技术的不断创新，cyt c有望成为乳腺癌诊断、预后评估及疗效监测的重要生物标志物。