基于人工智能与机器学习的3D打印药物制剂批量和连续制造参数优化研究

《Drug Delivery and Translational Research》：Optimization of print parameters for batch and continuous manufacturing of three-dimensional (3D) printed dosage forms using artificial intelligence and machine learning

本研究针对3D打印药物制剂制造过程中参数优化复杂、耗时长的难题，开发了一种结合高斯过程回归器(GPR)和高效全局优化(EGO)的自适应机器学习算法。通过三水平全因子设计生成训练数据集，成功预测了熔融沉积建模(FDM)批量和连续打印方法实现零缺陷片剂的最佳参数组合(R2分别为0.8783和0.9364)。该研究为个性化药物制剂的智能化制造提供了创新解决方案。

　　

在个性化医疗快速发展的今天，3D打印技术为药物制剂领域带来了革命性的变革。与传统制药工艺相比，3D打印能够灵活制造复杂几何结构的剂型，满足个体化给药需求。然而，打印参数的优化过程却成为制约该技术广泛应用的主要瓶颈。传统的试错法不仅耗时费力，而且难以保证制剂质量的一致性。特别是在熔融沉积建模(FDM)这种最常用的3D打印技术中，流量、打印速度、打印温度和填充密度等参数的复杂相互作用直接影响着最终制剂的质量。

美国密西西比大学的研究团队在《Drug Delivery and Translational Research》上发表的最新研究，开创性地将人工智能和机器学习技术应用于3D打印药物制剂的参数优化过程。该研究针对批量和连续两种打印方式，建立了一套完整的智能化优化系统，为实现高质量个性化药物制剂的自动化生产提供了技术支撑。

研究采用的核心技术方法包括：通过三水平全因子设计生成训练数据集；利用图像分割技术定量分析制剂表面缺陷；建立核脊回归(KRR)模型预测缺陷率；采用随机森林算法评估参数重要性；应用高斯过程回归器(GPR)结合高效全局优化(EGO)的自适应设计策略进行参数优化；通过扫描电子显微镜(SEM)和接触角测量验证打印质量。

材料与方法

研究选用聚乳酸(PLA)、聚乙烯醇(PVA)和热塑性聚氨酯(TPU)三种材料，在190-220℃温度范围内进行打印实验。通过设计实验(DoE)分别生成81组(批量)和83组(连续)打印参数组合，采用图像分割算法定量计算表面缺陷百分比，并利用机器学习工具建立参数-缺陷关系模型。

AI/ML分析结果

核脊回归模型在测试集上表现出优异的预测性能，批量打印的R²为0.8783，连续打印的R²达到0.9364。特征重要性分析显示，流量是影响制剂质量的最关键因素，在批量和连续打印中的重要性分别达到约0.67和0.82。

自适应设计优化结果

针对批量打印机，研究成功预测了实现0%和15%缺陷率的参数组合。实验验证表明，ML预测的0%缺陷参数组合实际缺陷率仅为1.2%，而15%缺陷的目标组合实际达到22.1%缺陷率，表明模型在低缺陷区间的预测更为准确。

对于连续打印机，研究获得了实现0%和30%缺陷率的参数组合。当流量大于80 mm³/s时，打印制剂表面光滑无缺陷，而低流量参数则导致明显的结构缺陷。

物理表征与质量验证

接触角测量显示，批量和连续打印制剂的接触角分别为45±2度和49±1.9度，表明材料具有亲水性且表面完整性良好。扫描电镜分析进一步证实，优化参数下打印的PLA和PVA制剂表面光滑，层间粘合良好，而TPU材料由于其柔性特性存在轻微表面缺陷。

统计分析与机械性能

单因素方差分析表明，不同材料和打印方法之间的差异具有统计学显著性(p<0.05)。质地分析显示，PLA制剂表现出脆性断裂行为，而PVA和TPU则显示出良好的延展性，连续打印的PLA和TPU制剂比批量打印具有更高的拉伸强度。

讨论与结论

该研究成功证明了人工智能与机器学习在3D打印药物制剂参数优化中的有效应用。通过自适应设计策略，研究团队建立了参数组合与表面缺陷之间的定量关系，实现了批量和连续打印过程中零缺陷制剂的可控制备。值得注意的是，流量被确定为影响打印质量的最关键参数，这与先前研究中关于材料流动性与层间粘合质量关系的发现一致。

研究的创新性在于将机器学习算法与实验设计相结合，有效解决了多参数优化问题，大幅提高了打印效率和质量一致性。特别是针对连续打印方式的优化，为制药工业实现连续化生产提供了重要技术支撑。

然而，研究也存在一定局限性。当前模型主要关注工艺参数优化，未考虑材料特性对打印质量的影响。此外，在较高缺陷率区间的预测精度有待提升，这可能与训练数据分布不均有关。

未来研究方向包括将药物成分纳入优化体系，开发更全面的质量预测模型，以及拓展到更多类型的药用聚合物材料。这项研究为个性化药物制剂的智能化制造奠定了坚实基础，有望推动3D打印技术在制药行业的更广泛应用。

该研究的实际意义在于显著降低了3D打印药物制剂开发的时间和资源成本，为个性化医疗的规模化应用提供了技术可行性。随着监管机构对3D打印药物认识的不断深入，这种基于人工智能的优化方法有望成为未来智能制药的重要技术支撑。