[18F]TAAR1-2203：首个用于外周TAAR1成像的PET示踪剂的临床前开发及其在受体占据研究中的突破性应用

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Preclinical development of [18F]TAAR1-2203 as a PET radioligand for imaging TAAR1 expression and receptor occupancy

本研究针对痕量胺相关受体1（TAAR1）缺乏可用分子成像工具的难题，开发了新型氟-18标记PET探针[18F]TAAR1-2203。通过铜介导放射性氟化合成技术获得高纯度示踪剂，经体外稳定性验证和体内药理学评价，证实其可特异性显像胰腺等外周器官的TAAR1表达，并成功用于受体占据研究（D50=0.67 μmol/kg）。该研究为神经精神疾病和代谢性疾病的药物研发提供了重要工具。

　　

在神经精神疾病和代谢性疾病研究领域，痕量胺相关受体1（Trace amine-associated receptor 1, TAAR1）近年来备受关注。这种G蛋白偶联受体不仅能够调节多巴胺和5-羟色胺神经元的放电活动，产生抗焦虑和抗精神病样效应，还在胰腺β细胞中调控胰岛素分泌，参与葡萄糖稳态调节。然而，尽管TAAR1已成为治疗精神分裂症、焦虑症、2型糖尿病等多种疾病的新兴靶点，科学界始终缺乏一种能够在活体内无创量化TAAR1表达和药物-受体相互作用的有效工具。

传统上，TAAR1药物研发主要聚焦于中枢神经系统疾病，但该受体在健康小鼠大脑中的表达水平较低，这为中枢TAAR1成像带来了巨大挑战。此前唯一报道的TAAR1靶向PET示踪剂[¹¹C]TAAR1-1911，因存在脑内放射性代谢物积累、代谢稳定性差等问题，无法满足定量成像需求。与此同时，TAAR1在外周组织尤其是胰腺中的显著表达提示，开发针对外周TAAR1的成像工具可能为代谢性疾病研究开辟新途径。

针对这一技术空白，由Achi Haider、Zhiwei Xiao和Jiahui Chen等研究人员组成的国际团队，在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上报道了新型PET放射性配体[¹⁸F]TAAR1-2203的临床前开发。该研究基于罗氏公司先前发现的2-氨基恶唑啉类TAAR1激动剂支架，旨在开发一种适用于外周TAAR1成像的氟-18标记探针。

研究人员采用铜介导放射性氟化合成策略，通过两步法成功制备了[¹⁸F]TAAR1-2203，其放射化学纯度超过99%，摩尔活性大于30 GBq/μmol。关键技术方法包括：通过体外血清稳定性实验和肝微粒体代谢评估示踪剂的稳定性；采用体外放射自显影、离体生物分布和PET成像技术，在基线条件、药理学阻断条件及TAAR1基因敲除（KO）小鼠中评估配体特异性；利用放射代谢物分析验证体内稳定性；并在胰腺（这一具有高生理性TAAR1表达的外周器官）进行受体占据研究。

结合亲和力与理化特性

TAAR1-2203在不同物种中表现出高TAAR1亲和力，K_i值分别为0.9 nM（小鼠）、7.4 nM（大鼠）、22.5 nM（食蟹猴）和5.7 nM（人）。该化合物具有适宜的类药特性，分子量、极性表面积、水溶性、logD（1.64±0.01）等参数均符合理想放射性示踪剂标准。重要的是，TAAR1-2203不是P-糖蛋白（P-gp）底物，表现出高表观渗透性（P_app>300 nm/s）。

稳定性与血浆蛋白结合

[¹⁸F]TAAR1-2203在制剂中4小时内无降解迹象，在不同物种血清中孵育60分钟后，完整母体示踪剂比例均超过99%。肝微粒体稳定性实验显示，在啮齿类动物微粒体中60分钟后完整示踪剂超过98%，在非人灵长类和人微粒体中超过99%。血浆蛋白结合实验表明，该示踪剂在所有测试物种中游离分数约为60%，有利于体内受体结合。

体外特异性验证

通过小鼠和大鼠胰腺、肾脏组织切片的体外放射自显影实验，证实[¹⁸F]TAAR1-2203在基线条件下产生强烈信号，而加入过量TAAR1激动剂RO5333943或RO5425754（10 μM）后，信号显著降低。定量分析显示，胰腺中结合减少超过50%，肾脏中减少超过70%，证明其TAAR1特异性结合。

体内生物分布与特异性

离体生物分布研究显示，[¹⁸F]TAAR1-2203在肺、胰腺和肾脏中具有高初始摄取。阻断实验中，预先给予TAAR1激动剂RO5425754（4 mg/kg）可使胰腺、肾脏和肝脏中的信号分别降低52.2%、52.5%和30.2%，证实这些外周器官中的TAAR1介导特异性结合。

代谢稳定性与受体占据研究

离体放射代谢物分析显示，注射后30分钟，胰腺、血浆和脑中完整母体示踪剂比例均超过80%。受体占据实验通过给予不同剂量RO5425754（0.05-3 mg/kg），计算出D₅₀值为0.67 μmol/kg，证明[¹⁸F]TAAR1-2203可用于定量评估外周TAAR1占据。

PET成像验证

动态PET成像显示，[¹⁸F]TAAR1-2203在肾脏和胰腺中具有高标准化摄取值（SUV）。药理学阻断和TAAR1 KO小鼠实验均证实信号显著降低，而脑内未见特异性结合，表明该示踪剂适用于外周TAAR1成像而非中枢成像。

基因敲除动物验证

TAAR1 KO小鼠的体外放射自显影和体内PET成像均显示，胰腺和肾脏中的示踪剂结合显著减少（分别减少32%和50%），而脑组织信号在WT和KO动物间无差异，进一步证实[¹⁸F]TAAR1-2203对外周TAAR1的特异性。

研究结论表明，[¹⁸F]TAAR1-2203是首个具有良好体内外性能的TAAR1靶向PET放射性配体，能够无创评估外周TAAR1表达和药物占据。尽管在健康啮齿动物脑中未检测到特异性信号，但该示踪剂为研究胰腺相关代谢性疾病和肾脏病理中的TAAR1功能提供了独特机会。其高代谢稳定性和特异性结合特性，使其有望在TAAR1靶向药物发现中发挥重要作用，特别是在患者分层、治疗监测和剂量优化方面。未来研究将聚焦于在高等物种中评估其性能，并探索其临床转化潜力。