68Ga-PSMA PET定性评估框架在肝细胞癌治疗反应评估中的解释一致性：与横断面成像的头对头比较

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Interpretive consistency of a qualitative 68Ga-PSMA PET framework for treatment response assessment in hepatocellular carcinoma: a head-to-head comparison with cross-sectional imaging

本研究针对肝细胞癌（HCC）治疗反应评估中CT/MRI存在解释变异性的临床挑战，探讨了定性68Ga-PSMA PET框架的可靠性。研究人员通过前瞻性头对头比较发现，该框架在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后展现出近乎完美的读片者间一致性（Gwet's AC1=0.93），显著优于mRECIST（AC1=0.37）。这为PSMA作为HCC治疗反应生物标志物的临床应用奠定了可靠性基础。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球范围内的重大健康挑战，在癌症相关死亡率中常年位居第三。随着治疗手段的不断丰富，从局部区域治疗（LRT）到以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的系统治疗，精准评估治疗反应变得愈发重要，却也面临巨大困难。目前，治疗反应的评估主要依赖于横断面成像（CT/MRI）和相应的评估标准，如改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）、RECIST 1.1和肝脏影像报告和数据系统治疗反应（LI-RADS TR）算法。然而，这些基于形态学和增强特征的评估方法，在治疗后复杂的背景下（如坏死、炎症和动态变化的增强模式）容易产生解读差异，其读片者间一致性通常仅为中等水平，尤其在ICI治疗后，假性进展等现象进一步增加了评估的难度。这种解读上的不一致性直接影响关键的治疗决策，并削弱了临床试验中基于影像学终点的可靠性，从而阻碍了新治疗策略的开发和验证。

近年来，前列腺特异性膜抗原（PSMA）——一种跨膜糖蛋白，虽以其在前列腺癌中的过度表达而闻名——已成为肝细胞癌中一个引人注目的诊疗靶点。研究表明，高达91%的HCC存在PSMA的过度表达，且其表达与肿瘤新生血管生物学密切相关，而新生血管正是许多当代系统性疗法作用的關鍵通路。这种机制上的契合为研究PSMA摄取作为治疗对肿瘤血管化和存活能力影响的动态指标提供了坚实的生物学基础。然而，在将其与肿瘤学结局进行关联验证之前，必须首先回答一个关于其解读可靠性的基本问题：不同观察者能否一致地解读PSMA PET图像？解读一致性是任何影像学生物标志物的基本属性。如果连反应评估都无法首先实现可重复性，那么与肿瘤学结局的关联性研究便为时过早。

为此，这项发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上的前瞻性研究，旨在评估基于定性68Ga-PSMA PET/CT的框架，用于接受LRT或ICI治疗的HCC患者治疗反应评估的读片者间和读片者内一致性。其主要目标是确定PSMA PET是否相较于横断面成像标准，能提供更高的解读清晰度和可重复性。

为开展研究，作者团队采用了几个关键技术方法。研究设计为前瞻性队列研究，在2020年7月至2023年12月期间，连续筛查初治HCC患者，最终纳入13名患者（共29个病灶）进行核心分析。影像学采集方面，使用数字化PET/CT系统进行68Ga-PSMA-11 PET/CT扫描，并同步获取对比增强CT或MRI图像。在反应评估框架上，核心创新点在于制定了基于视觉分析的定性4点PSMA摄取分级标准（以肝脏、脾脏/肾脏为参照），并进一步将其二分为有活性与非活性状态，同时与标准的mRECIST、RECIST 1.1及LI-RADS TR标准进行头对头比较。统计分析的关键在于，采用Gwet's AC1/AC2系数（而非Cohen's Kappa）来量化读片者间和读片者内一致性，并利用Bootstrap法进行组间比较，以更稳健地评估不同方法间一致性的差异。

结果

患者队列和基线特征

在筛查的88例患者中，69例（78%）基线时显示PSMA阳性疾病。最终纳入分析的13例患者（中位年龄71岁；男性11例）共有29个PSMA阳性靶病灶（中位大小2.1 cm）。其中，7例患者（10个病灶）接受了LRT，6例患者（19个病灶）接受了ICI治疗。基线PSMA PET的定量参数，如病灶最大标准化摄取值（SUV_max）和肿瘤与背景比值（TBR_max），显示出极佳的读片者间一致性（ICC为0.99）。

PSMA PET治疗反应评估的可靠性

对于治疗后的PSMA PET评估，无论是4点定性摄取分级（Gwet's AC2: 0.86）还是衍生的二分类（有活性/无活性）状态（Gwet's AC1: 0.90），其总体读片者间一致性均达到“几乎完美”的水平。读片者内一致性同样极高（AC1范围: 0.86-0.93）。这种高一致性在ICI亚组（AC1: 0.93）和LRT亚组（AC1: 0.89）中均得以保持。

CT/MRI治疗反应评估的可靠性

相比之下，基于CT/MRI的标准其可靠性变异较大。对于整个队列，mRECIST的读片者间一致性仅为“中等”（AC1: 0.54）。这种差异在治疗亚组中尤为明显：在ICI亚组，mRECIST（AC1: 0.37）和二分类RECIST 1.1（AC1: 0.39）的一致性仅为“尚可”或“中等”；而在LRT亚组，mRECIST（AC1: 0.87）和LI-RADS TR（AC1: 0.88-0.89）则表现出与PSMA PET相当的“几乎完美”的一致性。

比较可靠性：PSMA PET/CT 与 CT/MRI

Bootstrap分析直接比较了两种方法的可靠性。在整个队列中，PSMA PET的读片者间一致性显著高于mRECIST（平均ΔAC1: 0.36, P=0.012）。这一优势在ICI亚组中极为突出，PSMA PET的一致性显著优于mRECIST（平均ΔAC1: 0.53, P=0.006）和RECIST 1.1（平均ΔAC1: 0.52, P<0.001）。然而，在LRT亚组中，PSMA PET与CT/MRI标准（mRECIST和LI-RADS TR）之间的一致性差异无统计学意义（P > 0.99）。

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讨论与结论

该研究证实，用于HCC治疗反应评估的定性68Ga-PSMA PET框架具有几乎完美的读片者内和读片者间可靠性。这种高一致性可能源于PSMA阳性肿瘤组织与背景肝脏之间清晰的视觉对比，以及与脾脏/肾脏生理性摄取的直接比较，这减少了对治疗后炎症或坏死等非特异性变化的误判。

研究最重要的发现之一是PSMA PET在评估ICI治疗后反应时，其可靠性显著优于传统的CT/MRI标准。在ICI治疗背景下，非典型反应模式（如假性进展）和免疫介导的炎症常常使基于大小和增强的评估标准（如mRECIST和RECIST）的解读变得复杂且不一致。PSMA作为与肿瘤新生血管（以及在某种程度上的肿瘤细胞）直接相关的生物标志物，可能提供了一个更特异、更少受非特异性炎症干扰的信号，从而实现了更高的解读一致性。这一发现对于优化ICI时代的HCC治疗管理具有重要意义。

另一方面，在LRT后，CT/MRI标准（如mRECIST和LI-RADS TR）也表现出很高的可靠性，与PSMA PET相当。这表明，对于产生明确坏死区域和治疗后影像学变化相对可预测的LRT，现有的增强CT/MRI标准足以提供可靠的评估。

当然，研究也存在局限性，例如缺乏病理学金标准验证反应评估、样本量较小（尤其在亚组分析中），且目前主要侧重于定性评估框架，未来需要开发并验证定量的PSMA PET反应标准。

总而言之，这项概念验证性研究表明，基于定性68Ga-PSMA PET/CT的HCC治疗反应评估框架具有极高的解读一致性，尤其在挑战性的免疫治疗后环境中，其可靠性显著优于传统的形态学CT/MRI标准。研究所证明的对于二分类（有活性/无活性）判断的可重复性，与临床决策的二元性（继续或调整治疗）高度契合，为后续开展更大规模的前瞻性试验，验证PSMA PET反应与肿瘤学结局的关联，并将其确立为未来治疗试验中可靠的替代终点奠定了坚实的基础。