萜类化合物对IFI16-AIM2相互作用的调节作用，以增强肺鳞状细胞癌及AIM2失调相关疾病的免疫反应

《In Silico Pharmacology》：Terpenoids modulation of the IFI16-AIM2 interaction for enhanced immune response in lung squamous cell carcinoma and AIM2-dysregulated diseases

本研究旨在通过计算对接筛选出干扰IFI16-AIM2相互作用的萜类化合物，激活AIM2并增强癌症免疫应答。通过KEGG和STRING分析，结合分子动力学模拟验证，发现化合物C10对IFI16和AIM2的结合能优于标准药物，且结构稳定。该研究为开发针对癌症和AIM2相关疾病的新型疗法提供了理论依据。

　　

摘要

IFI16是一种肿瘤抑制基因，能够负调控AIM2蛋白，而AIM2蛋白与多种癌症和肾脏疾病有关。破坏IFI16与AIM2之间的相互作用可能为增强免疫反应提供一种新的治疗策略。本研究旨在寻找能够干扰IFI16与AIM2相互作用的萜类化合物，从而可能激活AIM2并提升针对癌症（尤其是肺鳞状细胞癌LUSC）及其他AIM2失调疾病的免疫反应。我们利用KEGG通路分析和STRING工具进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析，以了解IFI16与AIM2之间的相互作用网络。研究发现IFI16和AIM2在多种癌症中的表达水平存在差异。此外，鉴于萜类化合物具有抗炎和抗癌特性，我们通过计算机模拟对接（in silico docking）方法评估了它们调节IFI16与AIM2相互作用的潜力。我们对多种萜类化合物与IFI16结合位点的对接进行了研究，以筛选出具有良好结合亲和力和构象的潜在先导化合物。随后分析了对接复合物的稳定性及分子间相互作用，并通过分子动力学模拟评估了该复合物在生理条件下的稳定性。PPI分析显示IFI16与AIM2之间的共表达评分很高（0.929），表明两者之间存在密切的功能关联。转录组数据表明这两种基因在膀胱癌、肾癌、乳腺癌、睾丸癌和肺癌中的表达均上调。生存分析结果显示，IFI16高表达与总体生存率显著降低相关（HR = 1.6，p < 0.001），而AIM2表达升高则略微增加了死亡风险（HR = 1.1，p = 0.0034）。在LUSC中的免疫相关性分析显示，IFI16与免疫细胞浸润呈负相关，而AIM2与CD8+ T细胞、中性粒细胞和树突状细胞呈正相关。对接实验中，萜类化合物C10表现最佳，其与IFI16和AIM2的结合能分别为?9.2 kcal/mol和?9.5 kcal/mol，优于标准药物（?8.89 kcal/mol）。分子动力学模拟证实了该复合物的稳定性：蛋白质的RMSD在1–2 ?范围内，配体的RMSD小于2 ?，且末端区域外的灵活性有限。关键残基（C2_6MB2的Arg-55、Arg-63；C3_6MB2的Arg-55、Gln-60）与配体之间的持久氢键进一步支持了其稳定结合。这些发现为基于萜类化合物的疗法开发提供了有希望的起点，该疗法旨在针对IFI16与AIM2之间的相互作用来治疗癌症及其他AIM2失调疾病。未来需要进一步的体外和体内研究来验证这些萜类化合物在治疗应用中的有效性和安全性。