利用综合计算药物开发方法发现的新抑制剂，针对α-突触核蛋白来治疗帕金森病

《In Silico Pharmacology》：Targeting the alpha-synuclein protein to treat Parkinson's disease using novel inhibitors identified using an integrated computational drug development approaches

α-syn聚集抑制研究通过整合计算化学方法筛选出四类天然产物抑制剂，证实其高亲和力与稳定结合。

　　

摘要

α-突触核蛋白（α-syn）是一种由140个氨基酸组成的神经蛋白，与多种神经退行性疾病相关。其基因中的点突变已被证实与一种罕见的家族性帕金森病（PD）类型有关，而在家族性PD病例中还发现了更多基因变异。α-突触核蛋白的异常代谢可导致病理变化，从而改变其结合特性和功能。旨在减少α-突触核蛋白聚集的临床试验由于在临床前研究中难以筛选出有效药物而面临诸多挑战。为解决这一问题，我们提出了一种结合药效团建模、分子对接、分子动力学、自由能计算和相似性指数分析的计算方法，以寻找可能的候选化合物来抑制α-突触核蛋白的聚集。结果：利用经过验证的药效团模型对ZINC天然产物库进行了筛选，并通过既定的计算流程发现了四种新型抑制剂（ZINC000150351590、ZINC000299817386、ZINC000085509805、ZINC000095911811），这些抑制剂具有很强的结合亲和力（?9.43至?9.06 kcal/mol）。分子动力学模拟证实了这些抑制剂与蛋白质形成的复合物具有稳定性（平均RMSD < 2.5 ?），而MM/PBSA分析显示其结合自由能为负值（?56.7至?49.2 kcal/mol）。通过评估对接性能、稳定性及结合能，我们成功鉴定出了四种能够抑制α-突触核蛋白聚集的天然抑制剂。这些化合物为帕金森病药物研发提供了有前景的候选分子。