PGC1α通过双重调节琥珀酸代谢和TRAF5表达来缓解M1巨噬细胞的极化，从而减轻TLR4/NF-κB驱动的炎症级联反应以及心肌缺血/再灌注损伤

《Inflammation Research》：PGC1α alleviates M1 macrophage polarization through dual regulation of succinate metabolism and TRAF5 expression to mitigate TLR4/NF-κB-driven inflammatory cascades and myocardial ischemia/reperfusion injury

心肌缺血再灌注损伤中PGC1α通过代谢调控（SUCLG1/succinyl-CoA synthetase轴）和抑制TRAF5 mRNA表达的双重机制抑制巨噬细胞M1极化及炎症风暴，保护心脏功能。

　　

摘要

目的

本研究探讨了过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）在巨噬细胞极化中的双重调节作用及其缓解心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）的治疗潜力。

方法

通过将小鼠心肌MI/RI模型与巨噬细胞特异性基因操作及多组学分析（包括转录组学、蛋白质组学和能量代谢组学）相结合，我们全面研究了PGC1α的心脏保护作用、免疫调节机制及其潜在机制。利用巨噬细胞缺氧/再氧合模型以及功能获得和丧失实验，验证了这些机制，以阐明PGC1α介导的信号网络中的分子相互作用。

结果

PGC1α通过协调代谢和蛋白质调控，在MI/RI过程中成为巨噬细胞极化的潜在调节因子。它通过两条主要的平行途径抑制TLR4/NF-κB驱动的炎症：(1) 通过SUCLG1/琥珀酰辅酶A合成酶介导的琥珀酸生成进行代谢调控；(2) 通过抑制TRAF5 mRNA表达来负调控蛋白质表达。这种双轴调节有效抑制了M1型巨噬细胞的极化及促炎细胞因子的释放。此外，巨噬细胞特异性PGC1α激活通过保护心脏功能和减少心肌细胞凋亡表现出心脏保护作用。

结论

我们的研究发现表明，PGC1α是MI/RI过程中巨噬细胞极化的潜在调节因子，它将线粒体能量代谢和蛋白质表达与免疫反应联系起来。PGC1α-SUCLG1/琥珀酸轴和PGC1α-TRAF5轴揭示了调控MI/RI中炎症的治疗靶点和潜在机制。未来的研究应致力于通过药物激活PGC1α将这些机制转化为临床干预措施。