慢性肉芽肿病患者非曲霉侵袭性真菌感染的临床特征与治疗结局：法国国家参考中心数据与文献综述

《Journal of Clinical Immunology》：Consecutive non-Aspergillus Fungal Invasive Infections in Chronic Granulomatous Disease: Data from the French National Reference Center for Primary ImmunoDeficiencies and literature review

本刊推荐：针对慢性肉芽肿病(CGD)患者非曲霉侵袭性真菌感染(NAFI)临床特征不清的难题，研究团队通过法国国家注册中心(CEREDIH)回顾性分析和系统性文献综述，首次全面揭示NAFI多发生于预防用药期间(59%突破性感染)、常需侵入性诊断(肺活检阳性率100%)，且造血干细胞移植(HSCT)可有效治愈难治性病例。该研究为CGD患者个体化抗真菌策略制定提供了关键循证依据。

　　

在原发性免疫缺陷病的复杂谱系中，慢性肉芽肿病(Chronic Granulomatous Disease, CGD)因其独特的病理机制而备受关注。这种疾病源于NADPH氧化酶复合体功能缺陷，导致吞噬细胞无法产生足量的活性氧来杀灭入侵的微生物。患者不仅面临细菌感染的风险，更成为侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infections, IFI)的"重灾区"。以往临床关注焦点多集中于曲霉(Aspergillus)感染，但近年来，随着抗真菌预防药物的广泛应用，非曲霉侵袭性真菌感染(Non-Aspergillus Fungal Infections, NAFI)的报道日益增多，却缺乏系统性的临床特征描述和治疗策略指导。

正是在这样的背景下，由Leila Lefevre和Olivier Paccoud共同领导的研究团队，联合法国国家原发性免疫缺陷参考中心(CEREDIH)，开展了一项旨在全面揭示CGD患者NAFI临床特征的大型研究。这项发表在《Journal of Clinical Immunology》的重要研究，不仅回顾性分析了法国国内263例CGD患者中的16例确诊NAFI病例，还通过系统的文献综述纳入了另外106例可能或确诊的NAFI病例，构建了迄今为止最大的CGD患者NAFI临床数据库。

研究人员采用多中心回顾性研究设计，结合系统性文献综述，对来自法国CEREDIH登记处的263例CGD患者进行了横断面分析，并检索了1976-2021年间的相关文献。诊断严格遵循2019年欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组(EORTC/MSG)标准，确保病例纳入的准确性。

研究结果揭示了NAFI的流行病学特征和临床特点：

真菌物种分布特征

在法国队列中，9例为霉菌感染，6例为酵母菌感染，1例为肺孢子菌感染。文献综述补充了75例霉菌NAFI、29例酵母菌感染、1例肺孢子菌和1例双相真菌感染。霉菌感染中以毛霉目(Mucorales)、Rasamsonia、Paecilomyces和Scedosporium最为常见；酵母菌感染则以念珠菌(Candida)和丝孢酵母(Trichosporon)为主。

患者特征与感染类型

研究发现，霉菌NAFI发病中位年龄为17岁，显著晚于酵母菌感染的5岁。值得注意的是，24%的霉菌NAFI患者和36%的酵母菌NAFI患者正在接受免疫抑制治疗，尤其是大剂量皮质类固醇和抗肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。更令人关注的是，59%的霉菌NAFI为突破性感染，即发生在接受抗霉菌预防(如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)的患者中。

临床表现与诊断挑战

肺部是霉菌NAFI最主要的受累部位(79%)，但近半数患者无呼吸道症状。诊断方面，肺外科活检显示出最高的诊断率(39/39)，显著优于支气管肺泡灌洗(BAL)和经胸穿刺等非侵入性方法。中枢神经系统受累的诊断更为困难，腰椎穿刺均未能提供诊断，而脑活检有时需要多次尝试才能获得微生物学诊断。

酵母菌感染的临床表现因病原体而异：念珠菌感染多为播散性(80%)，常累及淋巴结和肝脏；而丝孢酵母感染则多为单部位受累，常无症状。

治疗策略与结局分析

抗真菌治疗方案多样，霉菌感染多采用唑类药物，酵母菌感染则多用脂质体两性霉素B。辅助治疗手段包括手术、干扰素-γ(IFN-γ)和粒细胞输注(GTX)。特别值得关注的是，11例NAFI患者在诊断后一年内接受了造血干细胞移植(HSCT)，其中3例为进展性病例，所有患者均获治愈。

总体死亡率达24%，霉菌和酵母菌NAFI的死亡率分别为25%和26%。死亡率因病原体种类而异，其中青霉属(Penicillium)感染死亡率高达100%，而毛霉目、Rasamsonia和Scedosporium感染的死亡率均在33%-38%之间。

研究结论强调，NAFI在CGD患者中往往病情严重，常表现为突破性感染，诊断依赖侵入性操作，而HSCT展现出良好的治疗效果。这一研究为CGD患者NAFI的临床管理提供了重要启示：对于需要额外免疫抑制治疗的CGD患者，应系统考虑HSCT作为根治性治疗选项。

这项研究的深远意义在于，它首次系统描绘了CGD患者NAFI的临床全貌，为这一罕见但致命的并发症制定了诊断和治疗路线图。随着精准医学时代的到来，这些发现将指导临床医生更早识别高风险患者，优化预防策略，并在感染发生时采取更加积极的诊断和治疗措施，最终改善CGD患者的长期预后。