综述：A型肉毒杆菌毒素治疗慢性偏头痛

《Journal of Neural Transmission》：Botulinum toxin for chronic migraine

本综述系统阐述了A型肉毒杆菌毒素（OnabotulinumtoxinA, ONA）在慢性偏头痛（Chronic Migraine, CM）防治中的应用。文章基于PREEMPT等关键临床试验及大量真实世界研究，证实ONA能有效减少头痛天数、减轻疼痛强度并改善生活质量，其作用机制涉及阻断SNARE蛋白复合物（如SNAP-25）及抑制CGRP、P物质等疼痛相关神经肽释放。ONA安全性良好，不良反应局部且短暂，为对传统预防性药物（如托吡酯、阿米替林）无效或不耐受的CM患者提供了重要治疗选择。

　　

引言

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，其特征是反复发作的头痛，通常为单侧、搏动性，中度至重度强度，持续4至72小时，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声。慢性偏头痛（CM）的定义是每月头痛发作天数≥15天，持续超过3个月，其中至少8天具有偏头痛特征。

流行病学

偏头痛是全球性的健康负担。2021年全球患病病例达12亿，年龄标准化患病率约为15%。它是全球第二大致残原因，也是年轻成人中的首要致残原因。CM在全球50岁以下男性和女性中位列第三大致残原因，全球患病率约为1%。

慢性偏头痛的治疗

CM的治疗具有挑战性，包括急性期治疗和预防性治疗。常规预防性药物如抗高血压药、抗抑郁药和抗癫痫药往往效果有限且不良反应常见。ONA（Botox^?）的引入显著改善了CM的预防性治疗。近年来，新一代口服小分子CGRP拮抗剂（gepants）、lasmiditan（5-HT_1F受体激动剂）以及靶向CGRP或其受体的单克隆抗体也已应用于临床。非药物措施如减压、减重和充足睡眠也有助于预防发作。

肉毒杆菌毒素

肉毒杆菌毒素（BoNT）是由肉毒梭菌产生的一种强效神经毒素。其临床应用始于Scott医生用于治疗斜视。如今，BoNT已成为治疗多种疾病的有效且安全的方法，包括肌张力障碍、痉挛状态（成人和婴儿）、流涎过多、多汗症和面肌痉挛。

在神经末梢，含有神经递质的囊泡通过SNARE蛋白复合物运输至突触间隙，该复合物包含SNAP-25。BoNT能够切割并灭活SNAP-25。在运动神经中，BoNT阻断神经肌肉接头导致肌无力。动物模型研究还表明，BoNT可发生轴突迁移和跨细胞作用至三叉神经节和中枢神经系统，切割SNAP-25，提示其潜在的中枢功能影响。

在传递疼痛信息的伤害性通路和炎症机制中，BoNT被认为可阻断其他SNARE依赖性神经递质的释放，包括CGRP、P物质和谷氨酸。它还可能通过瞬时受体电位香草素亚型1（TRPV1）通道调节疼痛相关的膜通道。在偏头痛患者中，位于三叉神经节和颈神经节的感觉神经元末梢过度活跃。BoNT对这些感觉神经末梢的潜在抑制作用，可能减少到达大脑的疼痛信号数量。临床前研究结果存在争议，部分显示BoNT可通过减少CGRP降低炎症模型中的眶周过敏反应。

A型肉毒杆菌毒素治疗慢性偏头痛

2010年，PREEMPT 1和PREEMPT 2试验证明了ONA治疗CM的有效性和安全性，使其获得美国FDA和欧洲EMA批准用于CM预防。英国NICE也于2012年推荐其使用。

PREEMPT试验为为期24周的双盲、安慰剂对照研究，随后是32周的开放标签扩展期。患者接受固定方案的ONA注射（155-195 MU），分布在头颈部7块肌肉的31个注射点。PREEMPT 1显示，ONA在减少头痛天数和偏头痛天数等次要终点上显著优于安慰剂。PREEMPT 2则显示ONA在主要终点（每28天头痛天数相对于基线的变化）和所有次要终点均显著优于安慰剂。不良反应如肌无力、上睑下垂和颈部疼痛罕见且可逆。

真实世界研究进一步支持了ONA的长期疗效。COMPEL研究显示，经过9个治疗周期（108周），头痛天数显著减少，头痛影响测试（HIT-6）评分显著改善。REPOSE研究为期24个月，证实ONA能持续减少头痛天数，并改善偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）和欧洲五维健康量表（EQ-5D）评分。其他多项前瞻性和回顾性研究也一致表明，ONA能减少头痛和偏头痛天数，增加无头痛日，改善生活质量、抑郁和焦虑症状。定期每三个月治疗是关键，中断治疗可能导致病情反复。

对于伴有药物过度使用性头痛（MOH）的CM患者，ONA治疗有助于减少镇痛药使用。研究表明，较高的基线镇痛药消耗量与一年后治疗反应较差相关。剂量方面，有研究提示195 MU剂量可能比155 MU更有效，且安全性相似。

与其他预防性药物的头对头比较显示，ONA优于托吡酯、丙戊酸盐和阿米替林。近期一项回顾性研究比较了ONA与CGRP单抗（CGRP Ab），发现在治疗6个月时，CGRP Ab在减少每月偏头痛天数（MMDs）和≥50%应答率方面优于ONA，但两种注射治疗均有效且耐受性良好。该研究存在回顾性设计的局限性。

不良反应

ONA治疗CM的不良反应主要是局部的。最常见的是肌肉疼痛、注射部位疼痛和肿胀。斜方肌无力、上睑下垂偶有发生，但通常是暂时性的，很少导致治疗终止。注射后头痛、流感样症状和不适感罕见，可能与BoNT的全身效应有关。长期应用研究表明ONA治疗CM安全且耐受性良好，目前未报告有药物相互作用。

局限性

BoNT研究的一个关键局限性是高安慰剂应答率，这在其他偏头痛治疗试验中也常见。此外，由于BoNT会带来可见的美容变化（如皱纹减少），使得研究难以实现完全盲法，这对研究方法学构成挑战。使用活性安慰剂注射、延迟启动或交叉设计可能有助于区分真实疗效和安慰剂效应。

结论

ONA是治疗CM的有效方法，能减少头痛天数、疼痛强度并提高生活质量。其不良反应谱具有优势，因为它不参与全身代谢。未来的研究应优化剂量和目标肌肉选择，并探索BoNT在其他疼痛疾病中的镇痛作用。