综述：戈谢病中的鞘脂：系统性综述

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Sphingolipids in Gaucher disease: a systematic review

本综述系统性地回顾了戈谢病（GD）中鞘脂代谢的改变，指出除已知的葡萄糖神经酰胺（GlcCer）累积外，还存在广泛的次级鞘脂紊乱，包括神经酰胺（Ceramide）、乳糖神经酰胺（LacCer/DHC）和多种神经节苷脂（如GM3, GM1）的异常，这些改变具有组织和细胞类型特异性，并可能通过影响神经炎症、神经发育及细胞信号通路等机制，共同推动GD的病理进程，强调了针对不同细胞模型进行个体化鞘脂谱分析的重要性。

　　

背景/综述目标

戈谢病（GD）是一种罕见的溶酶体贮积症，由GBA1基因的双等位基因致病性变异导致酸性β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）功能障碍引起。其核心病理特征是溶酶体内葡萄糖神经酰胺（GlcCer）及其脱酰衍生物葡萄糖鞘氨醇（GluSph）的累积。然而，越来越多的证据表明，GD中的鞘脂紊乱远不止于此，次级鞘脂代谢通路也发生了广泛改变，包括神经酰胺（Ceramide）、乳糖神经酰胺（Dihexosylceramide, DHC）和神经节苷脂（Gangliosides）浓度的变化。这些改变在不同细胞和组织类型中报告不一致，且它们与GD病理的相关性尚不明确。鉴于鞘脂在调控细胞内外功能中的关键作用，以及不同细胞类型对鞘脂的需求各异（如神经元因广泛的膜重塑网络而对复杂鞘脂有高需求），本综述旨在系统整合从1965年至2024年间，关于GD动物模型、细胞模型以及人类细胞和组织中鞘脂变化的54项研究，以期阐明不同组织和细胞中鞘脂改变的规律、潜在原因及其对病理的贡献。

鞘脂合成与降解

鞘脂是两亲性生物活性分子，对膜结构完整性和细胞内信号传导的精确调控至关重要。其合成与降解由超过40种不同的酶和辅因子介导，是一个步步相连的代谢网络。神经酰胺作为关键鞘脂，是所有其他鞘脂衍生物的骨架。其从头合成发生在内质网（ER）。合成完毕后，神经酰胺通过神经酰胺转运蛋白（CERT）或囊泡运输至高尔基体，用于合成更高阶的鞘脂，如葡萄糖神经酰胺（GlcCer）、半乳糖神经酰胺（GalCer）、鞘磷脂（SM）和神经酰胺-1-磷酸（C1P）。其中，GlcCer在半乳糖基化后形成乳糖神经酰胺（LacCer/DHC），后者是所有复杂鞘脂（包括球蛋白和神经节苷脂）的直接前体。神经节苷脂是复杂鞘脂，在大脑中高度表达，根据其唾液酸残基数目分为a、b、c系列。

鞘脂的降解发生在内吞-溶酶体系统中。质膜上的鞘脂通过内吞作用进入溶酶体，被酸性水解酶逐步降解。复杂鞘脂的降解途径与其合成途径相反，最终还原为神经酰胺。在溶酶体中，神经酰胺可被酸性神经酰胺酶进一步降解为鞘氨醇和游离酰基链。鞘氨醇可以进入“补救途径”被重新酰化为神经酰胺，也可被磷酸化为鞘氨醇-1-磷酸（S1P），后者可被S1P裂解酶不可逆地降解。此外，质膜上还存在中性鞘磷脂酶（SMase），可将SM降解为神经酰胺。

戈谢病

GD是澳大利亚第三常见的先天性鞘脂代谢异常。根据临床进程和神经系统受累情况，传统上分为三种亚型，但实际上疾病表现是一个连续谱。酶替代疗法（ERT）可改善内脏病变，但无法缓解神经系统症状，因为重组酶不能透过血脑屏障。当GlcCer累积超过溶酶体贮存阈值时，酸性神经酰胺酶可切割其酰基链产生GluSph，这被认为是细胞清除多余GlcCer的一种代偿机制。GluSph可扩散至胞质，被中性葡萄糖脑苷脂酶（由GBA2编码）降解为葡萄糖和鞘氨醇，从而产生一个鞘氨醇池，可用于再循环或进一步代谢。尽管此过程看似有益，但GluSph和其他溶血鞘脂具有明确的细胞毒性。

GD中鞘脂的改变

脾脏和肝脏中升高的鞘脂有助于肝脾肿大

作为疾病的标志性特征，脾脏是早期生化研究的焦点。尽管脾脏中GlcCer的累积是明确的，但它仅占组织额外质量的2%，提示其他因素导致脾脏增大。在人类GD患者脾脏中，神经酰胺有2-3倍的升高，这与GlcCer降解受阻导致神经酰胺生成减少的直觉预期相悖。类似的神经酰胺升高也见于Sap C/GCase双重缺陷的小鼠模型肝脏中，但自然发生的GD绵羊模型脾脏和肝脏中神经酰胺正常。更复杂的鞘脂，如三己糖神经酰胺（THC）、GM₃、GM₂和GM₁，在多项研究中被报告在GD患者脾脏和多种GD模型中升高。有趣的是，尽管GlcCer大量累积，但早期针对人类脾脏活检的研究（主要使用薄层色谱法TLC）多报告DHC无变化，而近期使用质谱法的GD模型研究则一致显示脾脏和肝脏中DHC显著升高。这种差异可能源于技术局限或模型与人类疾病的差异。总之，神经酰胺和其他鞘脂的次级升高无疑参与了GD肝脾肿大的发生，但细胞内通路（如炎症）和降解过程（如自噬）的激活可能贡献了更大的组织体积。

GD皮肤表现与升高的LacCer及多变的神经酰胺变化相关

严重的围产期GD常伴有鱼鳞病、火棉胶婴儿等皮肤表现。GD皮肤中的神经酰胺变化高度不一致。来自GD患者皮肤的成纤维细胞和表皮样本，其神经酰胺可表现为无变化、升高或降低。其中，Sap C缺陷的病例与神经酰胺持续升高相关，这可能是由于Sap C也是酸性神经酰胺酶的辅因子。GBA1致病性变异类型与神经酰胺变化无明确相关性，不同严重程度的GD模型和患者报告中神经酰胺变化不一。相比之下，糖鞘脂的变化更为一致。多项研究报道GD皮肤成纤维细胞中DHC、THC和GM₁神经节苷脂显著升高。简言之，GD皮肤表现出以简单鞘脂升高为特征的独特模式。

神经元病变型GD与简单神经节苷脂升高及复杂神经节苷脂改变相关

鉴于大脑的高鞘脂含量，神经病变表型是GD研究的重要方面。对GD神经组织和细胞的11项报告分析显示，大脑中的神经酰胺浓度大多无变化，这可能反映了神经细胞对GlcCer周转的需求较低，或者存在有效的代偿机制来抵消降解受阻的影响。相反，DHC在GD2型患者大脑和神经元病变动物模型（如GD绵羊和小鼠）中持续升高，提示细胞可能将累积的GlcCer进一步合成为更复杂的鞘脂以满足神经功能需求。

神经节苷脂的变化尤为引人关注。对20例GD患者的尸检分析表明，总体趋势是简单神经节苷脂（GM₃, GM₂, GM₁）升高，而更复杂的神经节苷脂（如GT）减少，这种变化与GD亚型有一定关系。1型GD患者大脑神经节苷脂浓度未见变化，3型GD患者脑内球蛋白升高而神经节苷脂组成正常，而急性神经元病变型（2型）则 consistently 显示脑内球蛋白、GM₂、GM₃、GM₁和GD_1b升高。GD动物模型也观察到类似的神经节苷脂改变。值得注意的是，不同神经元亚型（如多巴胺能神经元与小脑颗粒神经元）的鞘脂谱变化可能不同，提示区域性分析而非全脑测量能提供更细致的见解。目前对神经胶质细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞）中鞘脂变化的理解尚属空白。

液体活检反映多变的鞘脂变化

对血液、尿液等液体活检样本的分析显示，血浆中GM₃普遍升高，而DHC多为降低或不变。神经酰胺的变化则取决于其特定的酰基链长度和个体差异。尽管GlcCer和GluSph的累积可作为可靠的生物标志物，但次级鞘脂（尤其是神经酰胺和DHC）报告的不一致性表明，它们作为特定组织/细胞替代模型的价值有限。

讨论

GD中神经酰胺的代偿：是敌是友？

理论上，GD中神经酰胺应减少，但实际报告中存在矛盾。部分不一致可归因于生物遗传变异以及脂质提取和定量技术的差异。从组织特异性来看，脾脏和肝脏神经酰胺多升高，大脑神经酰胺基本不变，皮肤神经酰胺则因人而异。研究表明，在CBE诱导的GD巨噬细胞模型中，早期培养阶段神经酰胺减少，但随时间的推移恢复正常，并伴随着鞘脂从头合成的上调，这可能是细胞为纠正神经酰胺生成缺陷而采取的代偿机制。这种代偿是否也存在于其他细胞（如神经元）中尚待研究。

神经酰胺参与调控细胞死亡、增殖和炎症等过程。由从头合成增加的C16:0神经酰胺与异常炎症小体激活和促炎环境有关。GD中巨噬细胞相关的慢性促炎表型可能与此有关。不同链长的神经酰胺功能各异，长链神经酰胺促进细胞死亡，而超长链神经酰胺则有利于细胞存活。GD中报道的凋亡功能缺陷和基因表达谱改变提示神经酰胺平衡紊乱可能影响下游信号通路，进而参与病理过程。除了从头合成，鞘磷脂酶途径和补救途径的激活也可能贡献于神经酰胺的恢复，但这些途径的激活可能以牺牲SM（质膜稳定和信号传导的关键分子）或改变鞘氨醇代谢为代价，从而影响细胞功能。

GD中DHC升高与神经炎症

神经炎症是GD神经病理学的标志之一。尽管缺乏对特定胶质细胞（如小胶质细胞）的鞘脂分析，但全脑或区域分析一致发现DHC在GD大脑中升高。有报道称急性神经元病变型GD大脑皮层DHC高于慢性型，提示DHC积累可能与疾病表型和神经炎症程度相关。已知DHC升高与微小胶质细胞增生、星形胶质细胞增生以及炎症介质产生有关。尚不清楚是细胞内鞘脂扰动首先发生，还是神经炎症反应是由邻近细胞的功能障碍引发的。具有吞噬功能的小胶质细胞，在吞噬凋亡细胞后脂质负荷增加，可能是神经炎症循环的启动者。

神经节苷脂改变与GD中潜在的神经发育后果

神经节苷脂的时间性表达对正常神经发育至关重要。简单神经节苷脂（如GM₃, GD₃)在胚胎期神经元增殖和分化中占主导，出生后显著减少；而复杂神经节苷脂（如GD_1a, GT_1b)在成熟脑中占主导，调节突触可塑性、轴突生长和髓鞘形成。GD脑中复杂神经节苷脂（GT, GD₁）的减少与其简单前体（GM₃, GM₂, GM₁, GD₃, GD₂）的升高并存，这暗示了大脑可能存在不成熟或发育迟缓的状态。此前研究已提示GD中存在神经发生受损。GM₃可通过竞争性抑制表皮生长因子受体自磷酸化来阻碍细胞增殖，其升高可能加剧GD中的神经元丢失。复杂神经节苷脂的缺失则可能影响成熟脑的突触功能和髓鞘形成。已有研究报道GD中存在突触功能失调和髓鞘形成受损。

改变的神经节苷脂作为GD中潜在的神经营养反应

某些神经节苷脂物种（如GM₁）与神经系统再生正相关，并被提议作为中枢神经系统疾病的潜在治疗剂。外源性GM₁已被证明可减轻神经退行性疾病模型中的神经病理特征。GD脑中GM₁的升高是否是一种针对细胞应激的代偿性神经营养反应尚未可知。由于目前所有测量都是时间点的快照，缺乏时间进程研究，因此难以阐明神经节苷脂改变在疾病进展中的动态作用。

结论

综上所述，次级鞘脂改变在GD中常见，但对其在个体细胞中的扰动及其对疾病病理的贡献尚缺乏清晰阐述。不同患者样本和模型中鞘脂异常的报告大体一致，多数指出DHC、GM₁、GM₂、GM₃、GD₂和GD₃升高，GT神经节苷脂通常降低，GD₁和GQ神经节苷脂的变化则因组织/细胞而异。神经酰胺的报告也不一致，且具有组织特异性。这些变化可能源于不同GD细胞/组织中程度不一的神经酰胺稳态反应。由于不同细胞对GlcCer的需求不同，它们应对贮存负担的方式以及这些改变对组织病理的贡献也 likely 是可变的。未来的研究需要明确个体GD细胞中鞘脂的作用，并阐明其作为神经炎症和其他病理信号触发点的机制。