遗传性血管水肿中SERPING1全基因缺失与HNPP致病性拷贝数变异共现的罕见基因组架构研究

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Unexpected genomic architecture in a sporadic case of C1-INH Hereditary Angioedema: the hidden heritability

本刊推荐：研究人员针对一例临床表现复杂的散发性C1酯酶抑制剂遗传性血管水肿（C1-INH-HAE）病例，通过靶向测序、MLPA和染色体微阵列分析（CMA）技术，首次发现患者同时携带11号染色体SERPING1全基因缺失和17号染色体PMP22基因缺失。该研究揭示了罕见病中双重致病性拷贝数变异（CNVs）共现的基因组架构，为理解疾病“隐藏遗传性”提供了新视角，对罕见病精准诊断具有重要临床意义。

　　

在罕见病诊疗领域，遗传性血管水肿（Hereditary Angioedema, HAE）由于临床表现异质性高，常面临诊断延迟和误诊的挑战。其中由C1酯酶抑制剂（C1-INH）缺乏或功能障碍引起的C1-INH-HAE（类型1和类型2HAE），尽管多数病例由SERPING1基因杂合致病性变异引起，但仍有部分患者经过常规基因检测仍无法明确病因。更复杂的是，当患者同时出现难以用单一疾病解释的神经症状时，临床诊断往往陷入困境。

近日发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》的一项研究，通过多组学技术揭示了一例55岁女性患者罕见的基因组架构。该患者自幼出现唇部与四肢肿胀，44岁时发生危及生命的喉头水肿，被临床诊断为C1-INH-HAE（C1-INH水平11mg/dl，功能活性10%）。同时她还患有原发性干燥综合征（primary Sj?gren syndrome）和进行性加重的神经病变症状（肌肉无力、疼痛及肌电图证实双侧腕管综合征）。由于无家族史，且症状组合特殊，研究人员决定采用综合遗传分析策略探索其潜在病因。

关键实验技术包括：靶向下一代测序（NGS）分析SERPING1基因编码区；多重连接探针扩增技术（MLPA）检测大片段缺失/重复；染色体微阵列分析（CMA）进行全基因组拷贝数变异筛查；荧光原位杂交（FISH）验证特定缺失。所有分析均采用患者外周血单核细胞提取的基因组DNA。

分子分析结果

NGS未发现SERPING1基因致病性单核苷酸变异（SNVs），但MLPA检测到11号染色体SERPING1全基因杂合缺失。CMA进一步精确定位为11q12.1区251kb微缺失（arr[GRCh38] 11q12.1(57,389,932_57,640,909)x1），覆盖整个SERPING1基因，确诊为类型1HAE。

意外的是，CMA还发现17号染色体1.4Mb微缺失（arr[GRCh38] 17p12(14,184,151_15,567,865)x1），涉及PMP22基因。FISH验证该缺失为导致遗传性压力易感性神经病（HNPP）的致病性CNV。

讨论与结论

本研究首次报道SERPING1全基因缺失与HNPP相关PMP22缺失在同一患者中共存的现象。SERPING1位于11号染色体着丝粒附近的高重组区域，其全基因缺失极为罕见；而17p12区域因存在低拷贝重复序列，也是基因组重排热点。两个独立致病CNVs的共同作用解释了患者独特的临床症状组合：HAE相关的血管性水肿、HNPP导致的神经病变，以及可能由免疫失调引发的干燥综合征。

该案例凸显了CMA等高通量技术在罕见病诊断中的价值：一方面，它能同时检测多个疾病相关CNVs，避免多次单基因检测的局限性；另一方面，对复杂表型患者进行系统基因组筛查，可揭示“隐藏的遗传性”，实现双重诊断（dual diagnosis）。本研究为55岁患者明确了困扰其半生的病因，也为家族成员提供了准确的遗传咨询依据。随着RNA疗法、基因编辑等精准治疗策略的发展，全面遗传诊断将成为罕见病个体化治疗的重要基础。这一发现提醒临床工作者，对于表现不典型的罕见病患者，应充分考虑多基因致病可能性，通过整合多组学数据揭示疾病本质。