TREX1基因新变异导致兄弟间Aicardi-Goutières综合征表型差异的临床与分子机制研究

《Pediatric Rheumatology》：Discordant phenotype caused by TREX1 variant in siblings with Aicardi-Goutières syndrome

本刊推荐：为阐明TREX1相关疾病表型异质性机制，研究人员针对携带新型纯合TREX1变异(c.341G>T, p.Arg114Leu)的兄弟家系开展临床遗传学研究，发现同一基因变异可导致AGS（严重神经炎症）与FCL（轻微皮肤表现）的显著表型差异，证实了I型干扰素病谱系存在共同病理基础，为个性化诊疗提供新依据。

　　

在遗传性自身炎症疾病研究领域，Aicardi-Goutières综合征（AGS）和家族性冻疮狼疮（FCL）作为I型干扰素病的典型代表，长期以来因临床表现的显著差异被视作独立病种。然而，随着分子诊断技术的进步，研究者发现这两种疾病均可由TREX1基因变异引发，这提示其可能共享相同的病理生理通路。TREX1基因编码的DNA核酸外切酶在清除细胞内源性DNA碎片中发挥关键作用，其功能缺失会导致免疫刺激性DNA积聚，进而通过cGAS-STING通路持续激活I型干扰素（IFN）反应，最终引发组织炎症和损伤。

尽管TREX1相关疾病的表型变异已被认知，但同一家族内携带相同基因变异个体出现截然不同临床表现的现象极为罕见。这种表型差异对现有基因型-表型关联理论提出挑战，也阻碍了精准医疗策略的制定。正是基于这一临床难题，Liu等人在《Pediatric Rheumatology》发表了题为"Discordant phenotype caused by TREX1 variant in siblings with Aicardi-Goutieres syndrome"的病例报告，通过深入分析一对携带新型TREX1纯合变异的兄弟家系，揭示了I型干扰素病谱系疾病的复杂临床表现。

研究人员采用全外显子测序技术对患者进行基因诊断，通过干扰素特征分析（定量RT-PCR检测干扰素刺激基因表达）评估I型干扰素激活水平，结合脑磁共振成像（MRI）等临床影像学检查，系统描绘了患者的临床表型与分子特征。

病例展示

研究团队报道了两例来自摩洛哥近亲婚配家庭的兄弟病例。先证者（患者1）为16月龄男婴，在出生4个月后出现典型的AGS临床表现，包括全身性痉挛、肌张力低下、全面发育迟缓及喂养困难。脑MRI检查显示脑萎缩、白质异常和丘脑信号异常等神经炎症特征。值得注意的是，实验室检查发现患者近期有巨细胞病毒（CMV）感染证据，但排除了先天性感染可能。

与其弟弟形成鲜明对比的是，6岁的哥哥（患者2）仅表现为季节性冻疮样皮肤病变，神经系统发育完全正常。他在3岁开始出现指端冻疮样皮损，寒冷季节加重，偶尔发生溃疡，但无其他系统受累表现。

基因分析结果显示，兄弟二人均携带新型纯合TREX1变异c.341G>T（p.Arg114Leu），该变异在人群数据库（gnomAD）中未见报道，父母均为杂合携带者。功能预测表明，Arg114位点位于TREX1蛋白二聚化界面，该位点的组氨酸替换（p.Arg114His）是AGS患者中最常见的TREX1变异，会破坏蛋白二聚化和酶活性。

干扰素特征分析

尽管临床表现差异显著，两名患者均表现出极强的I型干扰素激活信号。患者2的干扰素评分高达693.20，而接受JAK抑制剂（鲁索利替尼）治疗4个月后的患者1评分为219.98，均远高于正常值（<12.49）。这一发现证实了TREX1功能缺陷与I型干扰素通路激活的直接关联，也提示治疗干预可有效降低干扰素信号水平。

治疗与随访

患者1在接受JAK抑制剂治疗后，临床症状得到明显改善，包括易怒症状减轻、发育里程碑进步（如辅助坐立）和情感反应增强，证明了靶向干扰素通路在AGS治疗中的有效性。患者2的冻疮样皮损则通过局部糖皮质激素控制，未进行系统免疫抑制治疗。

讨论与结论

本研究通过详细的家系分析，扩展了TREX1相关疾病的临床和遗传谱系。研究结果显示，同一纯合TREX1变异可导致从严重神经发育障碍到轻微皮肤表现的广泛表型谱，挑战了传统上以基因型预测表型严重程度的简单模式。

特别值得注意的是，位于TREX1二聚化界面的Arg114位点是一个功能关键区域，既往研究显示该位点的不同氨基酸替换（如p.Arg114His和p.Arg114Cys）均可引起疾病表型。本研究发现的p.Arg114Leu变异可能通过类似机制影响蛋白功能，导致DNA降解活性丧失和I型干扰素通路持续激活。

环境因素可能是表型差异的重要调节因子。患者1在疾病发作前有近期CMV感染证据，尽管排除了先天性感染，但病毒暴露可能通过提供额外的免疫刺激DNA，触发或加剧了cGAS-STING通路激活，从而促成严重神经系统表型的表达。

从临床实践角度，本研究强调了对TREX1变异携带者进行长期随访的重要性，即使其当前临床表现轻微。同时，研究结果支持AGS和FCL作为I型干扰素病谱系的连续性概念，而非完全独立的疾病实体。这种谱系概念有助于临床医生更全面地评估患者风险，制定个体化的监测和治疗策略。

在治疗方面，JAK抑制剂在患者1中的良好疗效进一步证实了靶向干扰素通路在TREX1相关疾病中的治疗价值。未来研究应聚焦于识别影响表型表达的环境和遗传修饰因子，这将为疾病预防和精准治疗提供新靶点。

综上所述，Liu等人的研究不仅报告了一种新型TREX1致病变异，更重要的是揭示了I型干扰素病中基因型-表型关联的复杂性，为理解遗传性自身炎症疾病的发病机制和临床管理提供了宝贵见解。