维生素E联合丙戊酸通过减轻氧化应激和神经炎症改善氯氰菊酯加剧的癫痫认知缺陷

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Vitamin E-valproate co-therapy attenuated oxidative stress, neuroinflammation, related cognitive deficits and neuronal damage in Cypermethrin exacerbated seizure

本研究针对环境毒素氯氰菊酯(CPM)加剧戊四氮(PTZ)诱导癫痫的神经毒性机制，探讨了维生素E(VITE)与丙戊酸(VAP)联合治疗的神经保护作用。通过行为学测试、生化分析和免疫组化技术，发现联合治疗能显著改善海马神经元损伤、恢复GABA能中间神经元密度、降低TNF-α和MDA水平并提升SOD活性。该研究为抗氧化疗法在癫痫合并环境毒素暴露中的临床应用提供了新的理论依据。

　　

在当今工业化快速发展的背景下，人类暴露于环境神经毒素的风险日益增加。氯氰菊酯(cypermethrin, CPM)作为一种广泛使用的拟除虫菊酯类杀虫剂，可通过持续开放钠离子通道引起神经元过度兴奋。而癫痫作为最常见的神经系统疾病之一，其病理机制与戊四氮(pentylenetetrazole, PTZ)诱导的GABA_A受体阻断导致的神经超极化密切相关。这两种机制是否存在协同加重效应，以及如何通过联合干预策略缓解其神经毒性，成为神经科学领域亟待解决的重要问题。

发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》的研究通过创新性的实验设计，首次系统揭示了CPM与PTZ的协同神经毒性作用及其分子机制。研究人员采用雄性Wistar大鼠模型，通过10天CPM灌胃联合48小时间隔PTZ腹腔注射建立癫痫加重模型，并分别设置丙戊酸(valproate, VAP)、维生素E(Vitamin E, VITE)单药治疗组及联合治疗组。通过Racine癫痫评分、T迷宫、Y迷宫和莫里斯水迷宫行为学测试评估认知功能；采用ELISA法检测海马组织TNF-α、MDA和SOD水平；运用免疫组化技术标记NeuN⁺神经元、Iba1⁺小胶质细胞和parvalbumin⁺中间神经元。

主要技术方法：研究采用PTZ癫痫模型联合CPM染毒建立复合损伤模型，通过癫痫行为学评分和系列迷宫实验评估神经功能，利用ELISA检测氧化应激和炎症指标，采用免疫组化技术分析海马CA1、CA3和齿状回区域的细胞变化。

Co-administration of Cypermethrin exacerbates PTZ-induced seizures and impairs cognitive performance

研究发现PTZ+CPM联合暴露组癫痫评分显著升高，T迷宫正确交替率降低至42.3%，Y迷宫自发交替率下降51.7%，莫里斯水迷宫逃避潜伏期延长2.3倍，表明环境毒素暴露可显著加重癫痫相关的认知功能障碍。

Co-administration of Cypermethrin with PTZ exacerbates neuronal and interneuron loss in the hippocampus

免疫组化显示PTZ+CPM组海马CA1区NeuN⁺神经元密度降低62.4%，parvalbumin⁺GABA能中间神经元减少58.9%，证实环境毒素暴露导致抑制性神经元特异性损伤，这为认知缺陷提供了病理学基础。

Co-administration of Cypermethrin with PTZ intensifies neuroinflammation and oxidative stress

PTZ+CPM组海马Iba1⁺活化小胶质细胞数量增加3.2倍，TNF-α水平升高至187.6 pg/mg，MDA含量上升82.3%，SOD活性下降41.7%，表明神经炎症和氧化应激是关键的致病机制。

Valproate and Vitamin E partially ameliorate PTZ+CPM-induced cognitive deficits

VAP+VITE联合治疗组T迷宫正确交替率恢复至78.5%，显著优于单药治疗组，但癫痫评分改善未达统计学意义，提示联合治疗对认知功能的保护作用独立于抗癫痫效果。

Combination therapy with valproate and Vitamin E restores neuronal and interneuron integrity

联合治疗使海马CA1区NeuN⁺神经元恢复至正常组89.2%，parvalbumin⁺中间神经元密度回升至84.7%，显著逆转了PTZ+CPM引起的结构性损伤。

Combination therapy mitigates neuroinflammation and oxidative stress

VAP+VITE联合治疗使Iba1⁺小胶质细胞活化减少68.4%，TNF-α水平下降至接近正常，MDA降低57.2%，SOD活性恢复至对照组92.1%，证实其通过多靶点协同作用发挥神经保护效应。

该研究首次证实环境毒素CPM可通过加剧氧化应激和神经炎症通路，显著加重PTZ诱导的癫痫相关认知损伤。VAP与VITE联合治疗展现出协同保护作用，其机制涉及海马神经元结构完整性维护、GABA能中间神经元功能恢复以及神经炎症-氧化应激轴的多靶点调控。这一发现为临床治疗环境毒素暴露相关神经系统疾病提供了新的组合策略，特别是针对传统抗癫痫药物疗效不佳的病例具有重要转化价值。研究强调在癫痫治疗中应考虑环境暴露因素，并将抗氧化疗法纳入综合治疗体系，为开发神经保护剂联合治疗方案奠定了实验基础。