综述：与结直肠癌风险升高相关的分子标志物：一篇小型综述

《Hereditary Cancer in Clinical Practice》：Molecular markers associated with elevated colorectal cancer risk: a mini review

本文系统梳理了与结直肠癌（CRC）低风险遗传易感性相关的基因变异，重点阐述了单核苷酸多态性（SNP）和非SNP变异（如缺失/插入）的作用。作者强调CRC风险由遗传、环境和生活方式因素共同塑造，并呼吁开展人群特异性研究以推动遗传咨询和个性化医疗发展。

　　

背景

癌症是全球范围内最常见的死亡原因之一，而结直肠癌（CRC）是发病率第三的癌症，每年导致约93.5万人死亡。已知大多数CRC病例（70%）是散发的，由涉及DNA修复和肿瘤抑制通路基因的自发突变引起。其余病例则与遗传突变有关；其中5-6%由导致易感综合征（息肉病和非息肉病）的明确突变基因变异引起，而约0.7%的肿瘤与低外显率变异相关。后一类变异因其关联性较弱、范围更广，其特征尚不明确。这类种系突变在肿瘤发生前通常不引起任何明显症状，且遗传背景和环境因素会修饰这些变异的外显程度。本综述旨在按突变类型分类，介绍被认为影响终生CRC风险的最重要的低外显率基因变异示例，并简要评论围绕该主题的讨论。

遗传变异

单核苷酸多态性

单核苷酸多态性（SNP）是指基因组特定位点上单个核苷酸的替换。广泛认为，这种突变必须涉及超过总人口的1%才能被视为SNP。绝大多数SNP与任何遗传性疾病无关，或其意义尚待知晓。

SNP变异-错义突变

几乎所有已知的与CRC风险相关的SNP变异都可归类为错义突变——这意味着由此产生的密码子编码了不同的氨基酸，因此蛋白质产物具有改变的序列。根据新氨基酸的特性，这可能严重影响蛋白质折叠和结构。

TP53是最著名的肿瘤抑制基因，其体细胞突变常导致癌变——据报道，近30%的癌症存在TP53突变。其研究最深入变异是c.215C>G（rs1042522, p.Pro72Arg），据报道可能与CRC风险增加有关。另一方面，认为它在伊朗阿塞拜疆人群中不是CRC风险因素。另一个肿瘤抑制基因APC，因其导致家族性腺瘤性息肉病的种系突变而闻名。然而，并非所有变异都会引起该综合征。在具有俄罗斯/东欧血统的德系犹太人中常见的多态性c.3920T>A（rs1801155, p.Ile1307Lys）可能与CRC风险适度相关。

负责DNA修复机制的基因对于细胞和组织的正常功能至关重要。因此，在癌症相关变异中，许多属于这类基因也就不足为奇了。高度参与DNA损伤应答通路的CHEK2基因，可能携带一个已知可使CRC风险增加1.5至2倍的致病性替换c.470T>C（rs17879961, p.Ile157Thr）。在线粒体碱基切除修复通路中起作用的MUTYH基因，因其导致MUTYH相关息肉病综合征的强CRC易感性变异而闻名。尽管如此，许多杂合突变基因型的易感性非常弱，甚至没有。Ma等人计算出c.22G>A（rs3219484, p.Val8Met）和c.930G>C（rs3219489, p.Gln310His）相关的风险非常低，比值比（OR）为1.17。DNA错配修复基因MLH1也可能携带导致强CRC易感综合征——林奇综合征的变异。然而，也存在不导致如此高风险的突变。多态性c.655A>G（rs1799977, p.Ile219Val）被发现在西班牙人群中适度增加对CRC的易感性，无论是杂合还是纯合状态，终生风险增加最多3倍，这仍远低于林奇综合征，但依然显著。尽管如此，2015年进行的一项荟萃分析并未证实这些发现，但该研究未被纳入其数据库。

大多数被发现的多态性被认为是良性的，而一些则提示为致病性的。然而，也存在具有保护作用的变异。CYP1B1基因的蛋白质产物高度参与药物和内源性化合物的代谢，许多已知变异被研究用于CRC易感性。一项对捷克人群的研究检测了两个等位基因：c.1294C>G（rs1056836, p.Leu432Val）和c.1358A>G（rs1800440, p.Asn453Ser）。前者的影响被认为不显著，但后者被发现对CRC有保护作用（在显性模型中）。据报道，包含这两个改变的双倍型具有更强的效果，与野生型个体相比，将CRC风险降低了近一半。一项针对波兰人群的类似规模研究也检测了c.1294C>G等位基因，以及另外两个：c.142C>G（rs10012, p.Arg48Gly）和c.355G>T（rs1056827, p.Ala119Ser）。变异c.355G>T被认为是CRC风险因素，当与c.142C>G配对时，关联性更强。有趣的是，替换c.1294C>G（先前研究认为不显著）似乎增强了c.355G>T的致癌效应。最近一项针对高加索人进行的荟萃分析，其合并参与者数量远超前述研究（分别是其15倍和18倍），最终发现c.1294C>G变异与CRC无关，既无负面也无正面关联。

SNP变异-其他

并非所有编码序列中的SNP都会改变最终蛋白质产物的氨基酸序列。如果发生核苷酸替换且新密码子是同义的（遗传密码冗余），则该突变是沉默的。据信沉默突变也可能参与癌症发病机制。PLA2G2A是一个负责炎症反应和脂肪酸代谢的基因，被研究寻找与CRC风险相关的变异。变异c.132C>T（rs4744, p.Tyr44Tyr）在比较杂合和纯合基因型与纯合野生型时，得出OR=1.17。作者未将此多态性列为易感因素，但或许更多研究可能为其带来新的线索。

非翻译5'区（5'UTR）也可能含有SNP，并且许多此类变异被报道影响癌变风险。这涉及基因启动子序列和其他有时功能未知的区域。已经提到的PLA2G2A基因可能含有5'UTR多态性c.-859C>G（rs11573156），但未被宣布为致病性，OR=1.20。负责核苷酸切除修复通路的XPA基因，其非翻译变异c.-4A>G（rs1800975）也得到了评估。根据Ma等人的说法，它具有微弱的保护作用，但更新的荟萃分析称其不相关。DNMT3B基因的启动子替换c.-579G>T（rs1569686）是一个高度流行、致病性变异的例子；85%的中国人群拥有它。它被证明会适度增加CRC和胃癌风险。

甚至不包含在最终转录本核苷酸序列中的内含子SNP也可能呈现某些效应。CHEK2基因的等位基因c.444+1G>A（rs121908698, IVS2+1G>A）有时被暗示会增加癌症风险，因为它修饰了剪接受体位点。它在波兰患者中进行了研究，但未发现与CRC风险相关。

非SNP变异

其他非SNP基因变异主要包括插入、缺失和重复。它们通常导致移码——阅读框被破坏，结果蛋白质产物具有不同的氨基酸序列和长度。研究最深入的CHEK2突变之一是c.1100delC（rs555607708, p.Thr367fs），这是一个导致移码和蛋白质截短的单核苷酸缺失。它在受CRC困扰的家族中占主导地位，因此被认为是一个主要风险因素。然而，大多数研究仅发现弱或中度联系，同时缺乏统计效力。它很可能是一个低外显率变异，但需要更多证据。在防御细菌中起作用的NOD2基因，也以与CRC相关的移码突变而闻名。插入c.3020insC（rs2066847, p.Leu1007fs），也称为重复c.3019dup，被报道会微弱增加CRC风险，并且在溃疡性结肠炎患者中比例过高。另一方面，比较突变纯合基因型与野生型产生了更高的OR值，因此低外显率状态不再适用。尽管如此，杂合基因型可被认为是弱相关的。

参与烟草烟雾中某些致癌化合物中和作用的基因GSTM1和GSTT1，可能是大片段外显子缺失的目标。此类缺失导致无效等位基因，并且没有蛋白质产物。一项研究认为GSTM1与CRC风险弱相关，如果两个基因都被删除，风险会略有增加。另一项研究报告了两种纯合基因型的中度至强关联，并估计对于双重纯合基因型的个体，CRC风险比野生型高出二十多倍。一项最新的荟萃分析证实了这些发现，但仅针对亚洲人群。

结论

本文是对据报道与CRC风险相关且排除强易感突变的基因变异的粗略、简要审视。对CRC的低易感性可能源于多种不同的基因突变，并且通常高度依赖于饮食习惯、环境因素、个体种族，这解释了围绕该主题的混乱和争论。这种多样性需要进行彻底的研究，重点关注种族群体，但饮食习