综述：甲基转移酶样蛋白作为核酸修饰和蛋白质翻译后修饰的核心调控因子在疾病发病机制及治疗意义中的作用

《Biomarker Research》：The methyltransferase-like proteins as core regulators of nucleic acid modifications and post-translation modification of proteins in disease pathogenesis and therapeutic implications

本综述系统解析METTL家族作为核酸修饰(m6A、m7G、m3C等)和蛋白质翻译后修饰(PTMs)核心"书写器"的多维调控网络，揭示其通过动态甲基化修饰调控基因表达的新范式。文章创新性地按信号通路(而非疾病类别)梳理METTLs的病理生理调控网络，特别聚焦进入临床试验的METTL抑制剂转化前景，为靶向表观遗传修饰的精准治疗奠定理论基础。

　　

甲基转移酶家族的结构与功能图谱

METTL蛋白家族具有高度保守的结构特征：N端RNA结合结构域、甲基转移酶结构域(MTD)和C端脊椎动物保守区(VCR)。其中MTD包含有序多肽环、NPPF基序和无序环，共同构成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合活性中心。结构多样性决定了各成员的特异功能：METTL3/METTL14形成核心m6A书写复合物，METTL1/WDR4负责m7G修饰，而METTL2A/B、METTL6和METTL8则主导tRNA的m3C修饰。

核酸表观遗传修饰的精密调控

METTL家族通过多种RNA修饰机制精确调控基因表达。m7G修饰不仅影响mRNA的翻译起始（通过eIF4E识别），还在应激条件下动态调节翻译效率。METTL1介导的m7G修饰通过调控ATF5 mRNA稳定性促进心肌细胞增殖。m3C修饰主要富集于tRNA反密码环，METTL8的SUMO化修饰甚至影响R环形成和基因组稳定性。

m6A作为研究最深入的修饰方式，通过"书写器-擦除器-阅读器"动态调控mRNA命运。METTL3催化95%细胞mRNA的m6A修饰，同时靶向非编码RNA；METTL4调控线粒体DNA(mtDNA)修饰；METTL16通过稳定SAM合成酶mRNA形成"修饰-代谢"双向调控回路。值得注意的是，METTL3/METTL14/METTL5均参与胚胎干细胞分化和骨骼肌发育调控。

蛋白质翻译后修饰的新维度

METTL家族扩展了蛋白质甲基化的认知边界。在赖氨酸甲基化方面，METTL10/13/21B共同调控真核翻译延伸因子eEF1A的不同甲基化状态，METTL12抑制柠檬酸合酶(CS)活性，METTL20调控电子转移黄素蛋白(ETF)功能。组氨酸甲基化领域，METTL9靶向S100A9和NDUFB3等HxH motif蛋白，METTL18修饰核糖体蛋白RPL3影响翻译延伸。尤为特殊的是METTL23，作为家族中唯一确证的精氨酸甲基转移酶，可能参与认知功能调控。

METTL成员间的协作网络

家族成员间存在精细的相互作用：METTL11B通过形成异源三聚体增强METTL11A的稳定性，METTL13则抑制METTL11A活性。在线粒体小亚基(mtSSU)组装过程中，METTL17作为平台招募METTL15，后者发生构象变化后识别底物。这种协作机制表明各成员并非简单功能冗余，而是构成精密的调控层级。

疾病机制中的双向调控特性

METTL家族在肿瘤中呈现显著的"双刃剑"特性。METTL3在结直肠癌中通过增强致癌mRNA翻译促进肿瘤发生，却在卵巢癌中通过调控IL-1β分泌抑制生长。这种情境依赖性功能与组织特异性表达、底物可及性及信号通路crosstalk密切相关。

在代谢疾病中，METTL3通过脂肪酸代谢和肝糖异生途径降低胰岛素敏感性，同时又能通过MafA调控保护β细胞功能。METTL14下丘脑特异性缺失导致摄食神经元发育缺陷，最终引发肥胖表型。心血管领域，METTL3在心肌梗死中通过miR-143-3p/PRKCE轴加重损伤，却又能通过METTL3-miR-143-Yap/Ctnnd1轴促进心脏再生。

肿瘤治疗抵抗的新机制

METTL家族介导了多药耐药的新型表观遗传机制。METTL1通过m7G tRNA修饰增强耐药转录本翻译，导致肝细胞癌(HCC)对乐伐替尼耐药；METTL3通过G6PD激活磷酸戊糖途径诱导奥沙利铂耐药；METTL14低表达增强胰腺癌对吉西他滨敏感性。值得注意的是，METTL3/METTL14双重抑制可显著改善pMMR-MSI-L结直肠癌的抗PD-1疗法反应。

靶向治疗的临床转化前景

STM2457作为首个显示体内抗肿瘤活性的METTL3抑制剂，在髓系白血病和NSCLC中展现治疗潜力，其衍生物STC-15已成为首个进入I期临床试验(NCT05584111)的口服制剂。然而针对其他家族成员的抑制剂研发仍处于早期阶段，基于荧光RNA甲基转移酶探针技术筛选出的(S)-克唑替尼等METTL1候选抑制剂尚需功能验证。组织特异性递送系统和CRISPR-dCas9表观基因组编辑技术将为精准干预提供新策略。

未来展望与挑战

整合单细胞多组学与人工智能技术，绘制细胞类型特异性的甲基化修饰动态图谱，是破解METTL家族功能密码的关键。同时需要解决其"双刃剑"效应的精准调控难题，开发实时监测METTL活性的分子探针，建立类器官模型进行长期安全性评估。这场表观遗传学革命将推动疾病治疗范式向"精准智能医疗"转变。