颅骨骨髓来源的紧急单核细胞生成通过IL-1信号驱动创伤性脑损伤后脑-肺轴损伤

《Journal of Neuroinflammation》：Bone marrow–derived emergency monopoiesis drives brain–lung axis injury after traumatic brain injury via IL-1

本研究针对创伤性脑损伤(TBI)后多器官功能障碍的临床难题，揭示了颅骨骨髓在急性期通过IL-1β信号通路启动紧急单核细胞生成(emergency monopoiesis)的新机制。研究人员通过整合临床样本单细胞测序(scRNA-seq)和动物模型验证，发现TBI诱导的骨髓造血重构是脑-肺轴损伤的关键驱动因素。特异性阻断IL-1R1信号可显著减轻神经炎症和急性肺损伤(ALI)，为TBI相关多器官功能障碍提供了新的治疗靶点。该研究发表于《Journal of Neuroinflammation》，为临床干预TBI系统性并发症提供了重要理论依据。

　　

当大脑遭受剧烈撞击时，创伤性脑损伤(TBI)不仅会造成局部神经损伤，还会引发一系列远隔器官的并发症。其中，急性肺损伤(ALI)作为最常见的颅外表现，发生率高达81%，显著增加了TBI患者的死亡率。这种脑与肺之间的相互作用被科学家们称为"脑-肺轴"，然而其具体机制一直是个未解之谜。

传统观点认为，TBI后交感神经兴奋和炎症因子释放是导致肺损伤的主要原因。但近年来研究发现，骨髓作为免疫细胞的"生产基地"，可能在器官间通讯中扮演着关键角色。特别是在TBI急性期，外周血中单核细胞数量急剧增加，这些细胞既能浸润受损脑组织，又能迁移至肺部，成为连接脑肺损伤的重要桥梁。

马天睿等研究人员在《Journal of Neuroinflammation》发表的最新研究中，揭开了这一谜题的关键环节。他们发现，TBI后在24小时内的超急性期，颅骨骨髓会启动一场剧烈的免疫反应——紧急单核细胞生成(emergency monopoiesis)。这一过程由IL-1β信号主导，产生的炎症性单核细胞同时侵袭大脑和肺部，形成恶性炎症循环。

为了验证这一假说，研究团队设计了严谨的实验方案：收集TBI患者颅骨骨髓样本进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，同时建立小鼠FPI模型进行功能验证。通过Fgd5-CreER;tdTomato谱系示踪技术，他们成功追踪了骨髓来源免疫细胞的命运；利用IL-1R1基因敲除(Il1r1^-/-)小鼠和骨髓嵌合体模型，明确了IL-1信号的特异性作用；结合多模态影像学(MRI、PET-CT)和肺功能检测，全面评估了器官损伤程度。

主要技术方法概述

研究整合临床队列（8例TBI患者与3例非TBI对照）与小鼠模型，采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析颅骨骨髓单核细胞(BMMCs)的转录组特征；通过流体冲击损伤(FPI)建立TBI小鼠模型；利用Fgd5-CreER;tdTomato谱系示踪技术追踪造血干细胞(HSCs)分化命运；采用IL-1R1基因敲除(Il1r1^-/-)及骨髓移植模型验证靶点特异性；结合磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET-CT)和肺组织病理学进行多器官损伤评估。

TBI患者显现活跃的BM单核细胞生成并与脑肺损伤相关

对TBI患者颅骨骨髓样本的单细胞测序分析显示，96,262个高质量细胞被划分为17个细胞亚群。与对照组相比，TBI患者单核细胞、中性粒细胞和巨核细胞-红系祖细胞(MEPs)比例显著升高，而中性粒细胞祖细胞、单核细胞祖细胞和造血干细胞和祖细胞(HSPCs)比例下降。更重要的是，单核细胞中IL1B、IL18等炎症基因表达显著上调，其炎症特征评分与脑损伤Rotterdam评分和肺损伤Ichikado评分呈正相关。

IL-1信号在BM细胞中显著上调并与TBI诱导的脑肺损伤相关

CellChat分析显示TBI后IL1B信号通路信息流显著增强。基因集富集分析(GSEA)证实HSPCs中IL-1、IL-6等炎症反应通路被激活。假时间轨迹分析显示TBI组干细胞中FOS、JUNB等促髓系分化转录因子表达升高。临床样本检测发现TBI患者颅骨骨髓和血浆中IL-1β水平显著升高，且与格拉斯哥昏迷评分(GCS)负相关，与脑肺损伤程度正相关。

TBI诱导的BM单核细胞生成促进脑肺损伤

通过Fgd5-CreER;tdTomato报告基因小鼠模型，研究发现TBI后24小时内颅骨骨髓中tdTomato⁺造血干细胞(HSCs)显著增殖。这些细胞分化为tdTomato⁺中性粒细胞和Ly6c⁺单核细胞，并浸润至脑组织和肺部。免疫荧光显示脑损伤区和肺部均有大量骨髓来源的促炎性巨噬细胞(CD68⁺CD86⁺)聚集，而抗炎性巨噬细胞(CD68⁺CD206⁺)仅在脑部增加。流式细胞术检测发现脑肺组织中浸润的中性粒细胞和单核细胞IL-1β表达显著升高。

全身性Il1r1缺失缓解TBI引起的紧急单核细胞生成

Il1r1^-/-小鼠TBI后，PET-CT显示颅骨、椎骨和股骨骨髓的¹⁸F-FDG摄取显著降低，表明骨髓代谢活性减弱。流式细胞分析发现LSK细胞、HSCs及其下游的髓系祖细胞(CMPs、GMPs、MDPs)增殖均受到抑制。单核细胞特别是Ly6c⁺单核细胞数量显著减少。MRI显示Il1r1^-/-小鼠脑损伤体积、血脑屏障(BBB)渗漏和脑铁沉积均减轻，神经功能评分(mNSS)和运动功能(转棒实验)改善。肺部¹⁸F-FDG摄取降低，组织病理显示炎症细胞浸润减少，肺功能(吸气阻力RL、呼气阻力RE、动态顺应性Cdyn)明显改善。

造血系统特异性Il1r1缺失减轻TBI引起的脑肺损伤

骨髓嵌合体实验进一步证实，接受Il1r1^-/-骨髓的小鼠在TBI后，脑组织中CD45.2⁺促炎性巨噬细胞、中性粒细胞浸润显著减少。免疫荧光显示脑和肺部CD68⁺CD86⁺细胞数量下降。MRI检测发现脑损伤体积减小，BBB完整性改善。神经行为学测试显示神经功能明显恢复。肺组织病理分析表明肺泡结构破坏减轻，肺损伤评分下降。

靶向IL-1R的药物治疗缓解TBI后脑肺损伤

FDA批准的IL-1R抑制剂阿那白滞素(anakinra)治疗显著降低TBI小鼠骨髓中HSCs、CMPs、GMPs水平和Ly6c⁺单核细胞数量。脑肺组织中浸润免疫细胞的IL-1β表达下降。MRI显示脑损伤减轻，神经功能评分改善。肺部¹⁸F-FDG摄取降低，血氧饱和度(SpO₂)上升，肺损伤评分下降。

研究结论与意义

该研究首次阐明了TBI后颅骨骨髓紧急单核细胞生成在脑-肺轴损伤中的核心作用。IL-1信号通路是这一病理过程的关键驱动力，通过促进髓系偏斜的造血重构，导致炎症性单核细胞/巨噬细胞在脑和肺组织中大量浸润。特异性阻断IL-1R1信号不仅能抑制骨髓异常造血，还能同时减轻神经炎症和肺损伤。这一发现为理解TBI多器官功能障碍提供了新视角，揭示了骨髓微环境作为治疗靶点的重要性。相比于传统的免疫抑制疗法，靶向IL-1信号可能实现更精确的干预，在减轻炎症的同时保留抗感染免疫力，为TBI临床治疗提供了新的策略方向。