基于治疗药物监测的阿达木单抗在非感染性葡萄膜炎患者中的免疫原性研究

《Journal of Translational Medicine》：Immunogenicity of adalimumab in patients with noninfectious uveitis based on therapeutic drug monitoring

本研究针对非感染性葡萄膜炎(NIU)患者阿达木单抗(ADA)治疗中存在的免疫原性问题，通过治疗药物监测(TDM)方法，首次确立了ADA在NIU患者中的治疗窗(2.9-5.8μg/mL)，发现50%的无应答者存在抗阿达木单抗抗体(AAA)，证实TDM指导治疗可显著改善临床结局，为葡萄膜炎精准治疗提供了重要循证依据。

　　

在眼科疾病领域，非感染性葡萄膜炎(NIU)一直是个棘手的难题。这种影响虹膜、睫状体、玻璃体、视网膜和/或脉络膜的炎症性疾病，是全球范围内可预防性盲的重要原因之一。据统计，在西方国家，葡萄膜炎导致10%-15%的可预防性盲，而在发展中国家，这一比例更是高达25%。

目前，皮质类固醇仍是NIU的一线治疗方案，但长期使用会带来显著的不良反应。随着生物制剂的发展，阿达木单抗(ADA)作为全球首个获批用于治疗非感染性中间、后部和全葡萄膜炎的全身性非皮质类固醇疗法，已成为治疗这一顽疾的重要里程碑。然而，临床实践发现，部分患者在接受ADA治疗后会出现疗效减退甚至治疗失败的情况，这背后隐藏着一个关键问题——免疫原性。

当人体对治疗性抗体产生免疫反应，生成抗药物抗体时，就会发生免疫原性。对于ADA而言，产生的抗阿达木单抗抗体(AAA)会中和药物活性，加速药物清除，导致血药浓度降低，最终影响疗效。此前研究显示，NIU患者中AAA的发生率在7.1%至52.4%之间，且随着治疗时间延长而增加。然而，关于ADA在NIU患者中的最佳治疗浓度范围以及治疗药物监测(TDM)的实际应用价值，仍缺乏充分证据。

为解决这一临床难题，Han等人在《Journal of Translational Medicine》上发表了他们的研究成果。研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在评估TDM在ADA治疗的NIU患者中的效用，确定AAA的发生率、发生率和危险因素，并建立基于TDM的个体化治疗策略。

研究团队采用了多种关键技术方法：通过酶联免疫吸附试验(ELISA)定量检测血清ADA和AAA水平；根据标准化葡萄膜炎命名(SUN)工作组标准进行炎症活动度分级；利用扫频源光学相干断层扫描血管成像(SS-OCTA)评估黄斑情况；并基于临床反应和药物浓度数据，通过受试者工作特征(ROC)曲线分析确定治疗窗。

患者特征

研究共纳入39例NIU患者，其中20例(51.3%)接受TDM指导治疗，19例(48.7%)作为非TDM对照组。人群平均年龄32.8±15.0岁，男女比例为23:16。解剖亚型以全葡萄膜炎为主(87.2%)，61.5%的患者伴有全身性疾病表现。

ADA和AAA水平

在TDM组的20例患者中，6例(30%)被判定为无应答者。AAA检测显示，50%的无应答者(3/6)存在抗体阳性，中位浓度为1041 ng/mL。这些患者的ADA谷浓度显著低于AAA阴性患者(0.55μg/mL vs. 3.43μg/mL；p<0.001)。

建立ADA治疗窗

通过ROC曲线分析，研究人员首次确定了ADA在NIU患者中的治疗窗为2.9-5.8μg/mL。当谷浓度>2.9μg/mL时，对治疗应答(部分或完全)的敏感度为91%，特异度为100%(AUC 0.99)；而>5.8μg/mL时，对完全应答的敏感度为80%，特异度为100%(AUC 0.91)。

TDM指导的临床结局

TDM组患者表现出显著的临床改善：炎症缓解时间中位数缩短(28天 vs. 42天)，复发率降低(15% vs. 42%)，不良事件发生率减少(10% vs. 31%)。最佳矫正视力(BCVA)、中心 macular厚度(CMT)和玻璃体炎症 haze评分等指标均显著优于非TDM组。

无应答者药代动力学特征

研究人员还创新性地描绘了6例继发无应答者在单次给药后14天内的药代动力学曲线。结果显示，达峰时间多在给药后3-10天，峰浓度普遍较低，66.7%的患者峰值低于治疗窗下限。AAA阳性患者的ADA浓度持续低于2.9μg/mL。

研究结论与讨论部分强调，本研究首次为NIU的TDM实施提供了规范化证据，填补了当前葡萄膜炎管理指南的关键空白。通过确立ADA的治疗窗(2.9-5.8μg/mL)和天花板效应阈值(8μg/mL)，研究为临床个体化治疗提供了明确指导。特别值得注意的是，50%的无应答者存在AAA，且儿科患者AAA发生率(66.7%)显著高于成人，这提示特定人群需要更密切的监测。

TDM指导的治疗不仅显著改善临床结局，还通过优化给药方案降低了医疗成本。对于AAA阳性患者，缩短给药间隔或联合使用免疫抑制剂(如霉酚酸酯MMF)可有效降低抗体滴度，提高药物浓度。而对于药物浓度过高(>8μg/mL)的患者，适当减量可避免不必要的感染风险和经济负担。

这项研究的现实意义在于，它将TDM从理论概念转化为临床实践工具，使医生能够基于客观指标而非单纯依靠临床经验进行治疗决策。在精准医疗时代，这种以药物浓度和免疫原性监测为基础的个体化治疗策略，有望为更多难治性葡萄膜炎患者带来长期稳定的病情控制，最终改善视觉预后和生活质量。