综述：阿尔茨海默病中基于血液的生物标志物水平的生物学决定因素：营养、炎症和代谢因素的作用

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Biological determinants of blood-based biomarker levels in Alzheimer’s disease: role of nutrition, inflammation, and metabolic factors

阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物（BBBM）受营养缺乏、系统性炎症及代谢紊乱影响，形成自维持神经退行循环。整合多组学分析、AI模型及系统生物学框架，揭示维生素D/E/B12缺乏、IL-6/TNF-α升高及胰岛素抵抗等机制，提出动态参考范围和个性化解读模型。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种逐渐影响大脑功能的神经退行性疾病，其主要特征包括认知能力下降、记忆障碍以及最终导致严重神经功能损伤。随着人口老龄化趋势的加剧，AD的发病率预计将持续上升，这促使了对更高效诊断和治疗手段的迫切需求。血基生物标志物（BBBM）因其非侵入性和可及性，被视为一种具有潜力的诊断工具。然而，BBBM在AD中的应用仍面临诸多挑战，例如生物标志物的高变异性、缺乏特异性以及技术上的局限性。本文旨在探讨营养缺乏、系统性炎症和代谢紊乱等生物决定因素如何影响BBBM水平，并提出一个整合框架，揭示这些因素如何相互作用，形成一种自我强化的神经退行性循环。

BBBM是指在血液或其他体液中检测到的与AD相关的生物标志物，包括淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化tau蛋白（p-tau）和神经丝轻链（NFL）等。这些标志物的浓度可以反映AD的病理状态，并有助于疾病的早期诊断、预后评估和治疗监测。然而，BBBM的水平受到多种因素的影响，包括年龄、性别、遗传背景、共病和生活方式等。例如，Aβ和tau蛋白的浓度会随着年龄增长而发生变化，而维生素D、E和B12的缺乏则可能导致氧化应激和炎症反应的增加，从而影响这些标志物的水平。此外，代谢紊乱如胰岛素抵抗、血脂异常和甲状腺功能失衡也会改变BBBM的稳定性，使其在诊断和预后评估中变得复杂。

为了提高BBBM在AD中的诊断和治疗价值，研究者们正在探索多种方法，包括多组学分析、人工智能建模和系统生物学方法。这些方法可以帮助更全面地理解AD的复杂机制，并提供更准确的标志物解释。例如，多组学整合可以揭示基因、蛋白质和代谢物之间的相互作用，而人工智能算法则能够从大量数据中识别出潜在的标志物模式，从而支持更精准的诊断和治疗策略。此外，整合系统生物学方法可以构建交互网络，帮助识别可能的治疗靶点，并模拟不同干预措施对标志物水平和临床结果的影响。

营养因素在AD的病理过程中起着至关重要的作用。维生素D、E和B12的缺乏与AD的发病风险密切相关。维生素D具有调节炎症和免疫反应的功能，其缺乏可能导致炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素6（IL-6）的升高。然而，尽管有研究显示维生素D补充可能有助于降低这些炎症标志物，但其对AD的直接预防作用尚未得到充分证实。维生素E作为抗氧化剂，有助于减少氧化应激，而维生素B12则在维持神经元功能和防止同型半胱氨酸积累方面发挥重要作用。同型半胱氨酸的升高与AD的进展相关，因此，确保这些关键营养素的充足摄入对于维持神经健康至关重要。

饮食模式对AD的进展也有显著影响。地中海饮食和DASH饮食被广泛认为有助于降低炎症水平和AD风险。地中海饮食富含水果、蔬菜、全谷物、坚果和橄榄油，而DASH饮食则强调低钠摄入和高钾摄入。这些饮食模式不仅有助于改善代谢状态，还能减少氧化应激和炎症反应，从而对AD的早期预防和治疗提供支持。然而，目前的研究仍存在局限性，例如样本量不足、研究设计的异质性和观察性研究的限制，这使得从营养干预到AD标志物变化之间的因果关系尚不明确。

系统性炎症在AD的病理机制中也扮演了重要角色。慢性炎症状态通常与肥胖、感染和慢性疾病相关，并可能导致神经炎症，这是AD的重要特征之一。例如，IL-6和TNF-α等炎症因子的持续升高与神经元损伤和认知功能下降密切相关。此外，炎症因子还可能促进Aβ的沉积和tau蛋白的异常磷酸化，从而加速AD的进展。因此，控制炎症反应成为AD治疗的一个重要方向，而针对这些炎症因子的干预措施，如抑制TNF-α或IL-1β的活性，可能有助于减少Aβ的毒性，同时保留这些因子的有益功能。

代谢紊乱同样对AD标志物的水平和稳定性产生影响。例如，糖尿病和代谢综合征（MET-S）与AD的发生和发展密切相关。高血糖和胰岛素抵抗可能通过多种机制导致神经元损伤，包括能量代谢障碍、氧化应激和神经炎症的增加。此外，血脂异常和胆固醇水平的改变可能影响神经元的功能和神经突触的完整性，从而加剧AD的病理变化。因此，改善代谢状态，如控制血糖水平和血脂异常，对于降低AD风险和改善预后具有重要意义。

在AD的临床研究中，血基生物标志物的应用正在迅速发展。目前，一些临床试验已经将血基标志物作为主要或次要终点，以评估治疗效果。例如，AD生物标志物级联模型（ADBC）被用于预测疾病进展，并指导个体化治疗策略。然而，这些标志物的临床应用仍面临挑战，包括测量方法的标准化、标志物变异性解释的复杂性以及在不同人群中的适用性问题。因此，未来的AD研究需要进一步整合多组学数据，并结合人工智能技术，以提高标志物的解释力和临床实用性。

为了实现精准医学的目标，研究者们正在探索个体化的标志物解释方法。例如，通过分析患者的遗传背景、共病情况和生活方式，可以更准确地评估AD的风险和进展。此外，创新的标志物分析技术，如多路复用传感技术和基于人工智能的分析框架，正在被开发以提高诊断的准确性和治疗的针对性。然而，精准医学的实施仍面临伦理和技术上的挑战，包括遗传信息的隐私保护、技术普及的不均衡以及临床实践中标志物评估的标准化问题。

综上所述，AD的血基生物标志物水平受到多种生物决定因素的影响，包括营养状态、炎症反应和代谢健康。理解这些因素之间的复杂相互作用，对于提高诊断精度和治疗效果至关重要。未来的研究应致力于开发整合模型，考虑营养、代谢和炎症的多维度影响，并推动标志物在临床实践中的广泛应用。通过结合多组学分析、人工智能技术和系统生物学方法，研究者可以更全面地理解AD的病理机制，并为个体化治疗和精准医学提供科学依据。同时，标准化的标志物测量方法和广泛的人群参与将有助于提高标志物的临床实用性和诊断价值，为AD的早期识别和干预提供新的方向。