综述：创伤后癫痫：病理机制、诊断与药物治疗策略的关联

《Frontiers in Pharmacology》：Post-traumatic epilepsy: bridging pathogenesis, diagnosis, and pharmacotherapeutic strategies

创伤性脑损伤后癫痫（PTE）是TBI常见并发症，发病率2%-50%，与损伤严重程度相关。其机制涉及神经炎症、离子通道异常及氧化应激，形成复杂分子网络。诊断结合病史、癫痫发作类型及多模态监测（如EEG、MRI）。目前以抗癫痫药物（AEDs）预防早期癫痫为主，但晚期癫痫缺乏有效治疗，需进一步研究整合风险分层和精准治疗策略。

　　创伤后癫痫（PTE）是一种由创伤性脑损伤（TBI）引发的慢性神经系统疾病，其发病率在TBI幸存者中高达2%至50%，具体取决于伤情的严重程度。PTE不仅影响患者的生活质量，还可能加重二次神经退行性病变，通过升高颅内压（ICP）、轴突损伤以及神经炎症级联反应等机制，对大脑造成进一步损害。尽管目前已有多种风险分层模型，例如基于CT影像的皮质挫伤或急性硬膜下血肿，以及通过动态对比增强MRI检测的血脑屏障破坏，这些方法有助于预测癫痫的发生，但对PTE背后复杂的神经回路重组机制仍缺乏深入理解。PTE的诊断通常结合创伤史、癫痫发作特征以及多模态监测手段，如高密度脑电图（EEG）与[18F]FDG-PET低代谢之间的关联，但目前尚无明确的诊断标准，且治疗策略主要集中在早期预防，对晚期PTE的干预手段仍较为有限。

PTE的形成是一个多因素、多层次的过程，其核心机制包括神经炎症、离子通道紊乱、细胞重塑以及氧化应激等。神经炎症在PTE的发生中扮演着重要角色，主要通过促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）和信号通路（如RAGE/TLR4）促进癫痫的发生。这些炎症反应不仅导致血脑屏障的破坏，还可能引发神经元的过度兴奋，从而形成癫痫的易感环境。此外，TBI后神经元的异常兴奋性可以通过离子通道的失调进一步放大，例如P2X7受体介导的钙离子内流和CaMKII调控的Nav1.6钠通道异常活动，这些都可能加剧神经元的兴奋毒性，导致癫痫的形成。在特定脑区，如海马体和齿状回，细胞重塑（包括胶质细胞增生、突触重组和基因表达变化）可能破坏原有的神经网络结构，为癫痫的发生奠定基础。与此同时，氧化应激通过影响线粒体功能和DNA损伤，进一步加重神经元的损伤，从而推动PTE的病程发展。

在临床诊断方面，PTE的识别主要依赖于对创伤史、癫痫发作表现及影像学检查的综合分析。根据国际抗癫痫联盟（ILAE）最新的癫痫定义，PTE的诊断标准包括至少两次无诱因癫痫发作，间隔24小时以上，或一次无诱因癫痫发作并伴随高复发风险。然而，由于PTE的临床表现多样，且癫痫症状具有非特异性，因此需要结合持续脑电图（cEEG）监测、磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等手段进行准确判断。特别是对于非典型癫痫发作，如非惊厥性癫痫，仅靠临床观察可能难以识别，而cEEG监测则能有效捕捉这些隐匿性发作，为PTE的诊断提供重要依据。此外，某些影像学标志物，如梯度回波MRI检测血产品或扩散张量MRI评估神经通路重塑，可以为风险分层提供帮助。然而，PTE的诊断仍面临挑战，尤其是在区分创伤性癫痫与其他类型的癫痫或系统性疾病引发的类似症状时，需要通过详细的病史分析和鉴别诊断来提高准确性。

PTE的治疗策略主要包括预防和长期管理两个方面。在早期预防中，抗癫痫药物（AEDs）是常用的干预手段，但其使用仍存在争议。尽管一些研究显示AEDs可以有效降低早期PTE的发生率，但药物的副作用问题不容忽视，尤其是对于严重TBI患者而言，其副作用可能严重影响患者的恢复和预后。因此，不同类型的AEDs在临床中的选择需综合考虑疗效、安全性及患者个体差异。例如，苯二氮?类药物如苯二氮?类药物（PHT）虽然在降低早期癫痫发生率方面表现良好，但其神经毒性较强，可能导致认知功能障碍和肝功能异常。相比之下，左乙拉西坦（LEV）和丙戊酸钠（VPA）等新型AEDs则具有更安全的特性，如对认知功能的影响较小、妊娠期使用相对安全、药物代谢规律可预测且无需频繁监测血药浓度。然而，尽管这些药物在临床应用中表现良好，其在预防晚期PTE方面的效果仍缺乏充分证据，因此目前尚未形成统一的推荐方案。

对于晚期PTE的治疗，通常需要长期使用AEDs，但部分患者可能因药物耐受性或副作用而无法继续接受药物治疗，此时手术干预成为另一种重要选择。例如，深部脑刺激（DBS）已被用于治疗难治性癫痫，其中前核（ANT）是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶点。研究显示，对ANT进行对称性刺激可以显著减少癫痫发作，其效果在3个月的控制期达到40.5%，而在5年的随访中则高达75%。然而，DBS治疗也伴随着一定的风险，如感觉异常、急性出血、感染以及偶尔的癫痫加重，因此在临床应用中需谨慎评估患者的适应症和潜在风险。此外，一些研究关注通过调节谷氨酸稳态来预防神经元死亡和神经网络重塑，例如通过使用特定药物减少谷氨酸的毒性作用，从而延缓PTE的发展进程。

目前，PTE的治疗仍面临诸多挑战。一方面，AEDs的使用虽然在降低癫痫发生率方面有一定效果，但其长期疗效和安全性尚未完全明确。另一方面，对于晚期PTE的干预手段仍较为有限，缺乏高质量的随机对照试验（RCTs）支持。此外，PTE的发病机制复杂，涉及多个相互关联的分子生物学过程，如神经炎症、氧化应激、离子通道异常和细胞重塑等，这些机制之间的相互作用尚未完全阐明。因此，未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：首先，需要开展更多前瞻性研究，以评估能够改变疾病进程的新型药物；其次，开发个性化的药物基因组学策略，以减少传统AEDs如苯二氮?类药物的毒性；最后，探索液体生物标志物作为长期神经保护效果的替代终点，以提高PTE治疗的精准性和有效性。

从临床实践的角度来看，PTE的管理需要多学科协作，包括神经外科、神经内科、影像学和药理学等领域的专家共同参与。特别是在制定治疗方案时，应充分考虑患者的个体差异，如年龄、性别、创伤机制及合并症等。此外，随着精准医学的发展，基于风险分层模型的个体化治疗策略可能成为未来PTE管理的重要方向。例如，通过整合临床因素和先进的神经影像学标志物，可以更准确地预测PTE的发生风险，并为早期干预提供依据。同时，针对PTE的长期管理，也需要进一步研究药物的最佳使用时长和剂量，以确保治疗的安全性和有效性。

总体而言，PTE的发病率、预测因素、发病机制、诊断方法和治疗策略均存在一定的复杂性和不确定性。尽管已有多种方法可用于PTE的预防和治疗，但其效果仍需更多高质量的研究数据支持。未来的研究应着重于揭示PTE背后的分子机制，开发更安全有效的药物干预手段，并探索非药物治疗如手术和DBS的应用前景。此外，还需要加强多学科协作，推动精准医学在PTE领域的应用，以期为患者提供更个性化的治疗方案，改善其预后和生活质量。