综述：肿瘤代谢重编程和免疫治疗中的微生物代谢物：新见解

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Microbial metabolites in tumor metabolic reprogramming and immunotherapy: new insights

肠道菌群及其代谢物通过调节代谢酶活性、信号通路和免疫代谢，在肿瘤代谢重编程和免疫逃逸中起关键作用。SCFAs、TMAO等代谢物影响肿瘤细胞葡萄糖、脂质和氨基酸代谢，同时重塑免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫应答。临床研究显示微生物代谢物与免疫检查点抑制剂联用可提升疗效，但现有研究在方法学、机制全面性和临床转化方面仍存局限，需结合多组学技术探索精准干预策略。

　　微生物群落，包括肠道微生物群和肿瘤内微生物群，已被公认为肿瘤发生和发展的重要调节者。它们产生的代谢产物在癌症进展中发挥着复杂的作用，这些代谢产物不仅能够影响肿瘤细胞的代谢重编程，还能够调控肿瘤相关免疫细胞的功能，从而影响免疫逃逸和治疗反应。本综述系统地总结了微生物代谢产物在肿瘤代谢重编程中的作用及其机制分类，强调了它们在肿瘤发生、发展以及免疫治疗中的潜在价值。尽管当前的研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，因此，未来的研究需要整合先进的技术手段，以加速基础研究向临床应用的转化，并推动以代谢产物为中心的精准治疗策略的发展。

肿瘤是一种全球范围内导致死亡的主要原因之一，深入了解癌细胞的生物学特性对于癌症的治疗至关重要。随着研究的深入，人们发现肿瘤细胞不仅在代谢方面具有独特的特征，还通过代谢重编程来适应复杂的肿瘤微环境（TME）。在低氧、营养缺乏和免疫抑制等应激条件下，肿瘤细胞会动态调整其能量代谢和营养利用方式，以维持生存并支持持续增殖。同时，肿瘤微环境中的免疫细胞也会经历代谢重编程，其与癌细胞的相互作用影响免疫逃逸和对免疫治疗的反应。肠道微生物群和肿瘤内微生物群的代谢产物，作为影响肿瘤代谢和免疫微环境的关键因素，为研究癌细胞的生物学特性提供了新的切入点。

微生物代谢产物对肿瘤代谢和免疫微环境的影响是多方面的。例如，短链脂肪酸（SCFAs）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，调控葡萄糖代谢，从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导分化。此外，特定的微生物代谢产物还能通过调控信号通路来改变免疫细胞的功能，如通过激活芳香烃受体（AhR）依赖的途径来增强抗肿瘤免疫反应。这些代谢产物在多种癌症中被广泛研究，显示出其在癌症发展和免疫治疗中的重要作用。

肿瘤代谢重编程主要涉及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的调整。葡萄糖代谢是细胞获取能量的主要途径，而肿瘤细胞在高氧条件下仍倾向于进行糖酵解，产生乳酸以维持能量供应。这种现象被称为“瓦尔堡效应”，表明肿瘤细胞的代谢重编程是其适应环境的一种主动策略。此外，肿瘤细胞在低氧环境下会减少氧化磷酸化（OXPHOS）活动，增加糖酵解，以支持其快速增殖和转移。微生物代谢产物可以通过调节关键代谢酶的活性或影响信号通路来参与这一过程，从而改变肿瘤细胞的代谢状态。例如，丁酸能够通过抑制SIRT1和mTOR/S6K1通路，减少肿瘤细胞的增殖并促进其凋亡。同时，丁酸还能通过激活GPR109A，抑制AKT通路，从而降低葡萄糖摄取和代谢酶的表达，限制肿瘤细胞的能量供应。

脂质代谢在肿瘤细胞的生长和免疫调节中同样扮演重要角色。脂质不仅是细胞膜的重要成分，还参与信号传导和能量储存。肿瘤细胞通过调节脂肪酸合成和氧化（FAO）等代谢途径，建立复杂的脂质代谢网络，以满足其高能量需求和生物合成活动。例如，脂肪酸合成酶（FASN）在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中显著上调，其表达和活性的增强有助于维持肿瘤细胞的代谢平衡。此外，脂肪酸转运蛋白如CPT1A的调控也对肿瘤细胞的代谢重编程产生重要影响。微生物代谢产物如SCFAs能够通过影响这些转运蛋白的表达，促进脂肪酸的摄取和氧化，从而改善肿瘤细胞的代谢适应性。

氨基酸代谢在肿瘤细胞的增殖和免疫调节中同样具有重要意义。氨基酸不仅是蛋白质合成的基本单位，还参与维持细胞的代谢稳态、抗氧化防御和信号传导。例如，丝氨酸-甘氨酸-一碳代谢（SGOC）途径中的关键酶SHMT2在结直肠癌（CRC）中显著上调，促进肿瘤细胞的生长。此外，微生物代谢产物还能够通过调控T细胞的代谢状态，增强其抗肿瘤功能。例如，丁酸能够通过增加H3K27ac在Pdcd1和Cd28启动子区域的富集，提高PD-1和CD28的表达，从而增强抗PD-1治疗的效果。这些研究不仅揭示了微生物代谢产物在肿瘤代谢重编程中的作用，还为开发新的免疫治疗策略提供了理论依据。

在免疫治疗方面，微生物代谢产物对免疫细胞的功能调节具有深远影响。例如，短链脂肪酸（SCFAs）能够通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）和抑制HDAC活性，促进调节性T细胞（Treg）的生成并增强抗炎效应。此外，丁酸还能通过调控T细胞的代谢状态，增强其对肿瘤的识别和杀伤能力。这些机制表明，微生物代谢产物在免疫治疗中的应用具有广阔前景。例如，丁酸与抗PD-1治疗的联合应用在多种动物模型中显示出显著的抗肿瘤效果，肿瘤体积显著减少，同时CD8+ T细胞的浸润和IFN-γ、TNF-α等细胞因子的表达水平也有所提高。

尽管微生物代谢产物在肿瘤代谢和免疫调节中展现出巨大潜力，但当前研究仍面临诸多挑战。一方面，现有的研究方法在解析微生物代谢产物的来源和作用机制方面存在局限性，难以准确反映其在体内的代谢过程。另一方面，微生物代谢产物的作用可能因生物环境的不同而表现出差异性，肿瘤的异质性可能影响其对同一代谢产物的反应。此外，目前的研究多集中于动物模型，缺乏大规模的人群研究和前瞻性临床试验，限制了其在临床诊断和治疗中的应用。

为了克服这些挑战，研究者正在探索多种新技术和方法，以更全面地解析微生物代谢产物的代谢特征和功能。例如，结合同位素追踪技术和空间代谢组学，可以更精确地确定代谢产物的来源及其在肿瘤组织中的分布情况。同时，将微生物组数据与宿主的基因组和表观遗传信息整合，有助于深入理解宿主-微生物-代谢产物之间的相互作用。此外，开发基于代谢产物的生物标志物，能够为患者分层、治疗反应监测和预后评估提供重要依据。

综上所述，微生物代谢产物在肿瘤代谢重编程和免疫治疗中发挥着重要作用，不仅为理解肿瘤发生机制提供了新的视角，还为开发精准的治疗策略奠定了基础。尽管当前研究仍面临诸多挑战，但随着技术的不断进步，未来有望实现微生物代谢产物在临床中的有效应用，为癌症治疗带来新的突破。