抑制miR-181a-3p可能会增强紫杉醇对乳腺癌干细胞G2/M期停滞的作用

《Medical Oncology》：Defeating miR-181a-3p may potentiate the effect of paclitaxel on G2/M arrest in breast cancer stem cells

三阴性乳腺癌中miR-181a-3p沉默增强Paclitaxel敏感性并调控细胞周期和凋亡。研究显示靶向沉默可显著提升BCSCs对化疗的凋亡反应，其靶基因如CYCS、BAK1促进凋亡，而IGF1R、MAPK8、GSK3B抑制增殖。该机制为克服化疗耐药提供新策略，miR-181a-3p或可作为治疗靶点和生物标志物。

　　

摘要

紫杉醇是乳腺癌（BCa）治疗中常用的紫杉烷类药物。针对miRNA的策略旨在通过克服治疗效果不佳和耐药性来提高治疗效果。本研究探讨了miR-181a-3p沉默对三阴性乳腺癌（TNBC）和乳腺癌干细胞（BCSCs）中紫杉醇敏感性的影响。利用计算工具分析了BCa组织中miR-181a-3p的表达及其靶mRNA。实验使用了MDA-MB-231（TNBC模型）、BCSCs以及乳腺上皮干细胞（BESC，健康对照组）细胞系。通过RT-qPCR检测基因表达，利用Annexin V-FITC和细胞周期检测试剂盒评估细胞凋亡和增殖情况。通过anti-miR-181a-3p转染实现沉默处理，并将细胞暴露于10 μM的紫杉醇中48小时。结果发现，miR-181a-3p沉默显著增强了紫杉醇对BCSCs的凋亡作用，并在这些细胞中独立表现出明显的凋亡效应。在MDA-MB-231细胞中未观察到凋亡效应；在MDA-MB-231中，miR-181a-3p沉默增强了紫杉醇诱导的G2/M期停滞，但在BCSCs中未见此效应。在BESCs中，miR-181a-3p沉默降低了紫杉醇的凋亡和G2/M期停滞作用。通过计算方法鉴定出5个在BCa组织中高表达且参与关键信号通路的miR-181a-3p靶基因（CYCS、GSK3B、BAK1、IGF1R和MAPK8）。尽管理论上这些基因在沉默后表达应增加，但实际上表达变化各不相同。在BCSCs中，凋亡基因BAK1和CYCS表达上调，而增殖基因IGF1R、MAPK8和GSK3B表达下调，这与其他研究结果一致。综上所述，miR-181a-3p调节了细胞对紫杉醇的凋亡和细胞周期反应，使其成为一种有前景的治疗选择和生物标志物，尤其是在应对与BCSC相关的耐药性和复发方面。