新型MAO-B代谢示踪剂[11C]COU的临床前研究：为阿尔茨海默病早期诊断提供新工具

《Medicinal Chemistry Research》：IND-enabling preclinical studies of [11C]COU, a trapped metabolite PET radiotracer for monoamine oxidase-B

本刊推荐：为突破阿尔茨海默病（AD）早期诊断瓶颈，密歇根大学团队开展了MAO-B代谢示踪剂[11C]COU的IND准入研究。通过符合USP<823>规范的放射合成验证、大鼠剂量测定和毒理学实验，证实该示踪剂放射化学纯度达99.2%，人体有效剂量仅0.005 mSv/MBq，且86μg/kg剂量下无不良反应。该研究为首次实现MAO-B活性（非表达量）的体内定量检测奠定基础，对神经炎症早期诊断具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的发病率持续攀升，早期临床诊断的需求日益迫切。目前临床诊断主要依靠检测β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结（NFTs），但当这些病理标志物变得可检测时，神经元损伤往往已不可逆转。近年获批的Aβ靶向药物虽能延缓疾病进展，但疗效有限，这促使科学界将目光投向更早期的生物标志物——神经炎症。

在阿尔茨海默病的病理进程中，星形胶质细胞的异常激活（星形胶质细胞增生）被认为是早于Aβ和tau沉积的关键变化。位于星形胶质细胞线粒体外膜的单胺氧化酶B（MAO-B），因其细胞特异性高、在神经炎症中显著上调的特性，成为理想的成像靶点。然而，现有MAO-B PET示踪剂（如[¹¹C]deprenyl）均基于酶抑制剂设计，仅能反映酶的表达量，无法评估其代谢活性。为突破这一局限，密歇根大学研究团队开发了一种创新型代谢捕获型示踪剂[¹¹C]COU，其作用机制类似于葡萄糖代谢显像剂[¹⁸F]FDG，可通过MAO-B介导的酶促反应产生滞留代谢物，从而实现酶活性的直接定量。

为推进[¹¹C]COU的首例人体研究，团队开展了系统的IND（新药临床试验申请）准入研究。关键技术方法包括：采用TRACERLab FXC-Pro合成模块完成三批次放射化学合成验证；通过Sprague Dawley大鼠生物分布实验计算人体辐射剂量（OLINDA/EXM软件）；开展单次给药毒理学研究（86μg/kg剂量，100倍于拟用影像学剂量）。研究样本涉及合成前体化合物、放射性制剂及大鼠组织样本。

放射化学验证

通过三次验证性合成，[¹¹C]COU的放射化学产率达9.3±0.008%，放射化学纯度达99.2±0.002%，摩尔活性为165±65 TBq/mmol。所有批次产品均满足无菌、内毒素＜17.5 EU/mL等质控标准，残留溶剂（丙酮、乙腈等）含量远低于限值。pH值（5.0）和滤膜完整性（≥47 psi）均符合注射剂要求，证实该合成方案适用于临床常规生产。

剂量学与生物分布

大鼠生物分布实验显示，[¹¹C]COU注射后10分钟脑组织摄取量为0.16% ID/g，主要经肾脏和肝脏代谢。膀胱壁接收辐射剂量最高（0.0452 mSv/MBq），全身有效剂量为0.005 mSv/MBq。按此计算，单次注射666 MBq的辐射剂量仅3.06 mSv，远低于美国放射性药物研究委员会（RDRC）的限值（年剂量50 mSv），支持临床重复给药。

药理学与毒理学研究

86μg/kg剂量（拟用临床剂量100倍）单次静脉注射后，Sprague Dawley大鼠未出现体重、摄食量、血液生化指标异常。组织病理学检查中观察到的脑白质空泡化现象，在溶剂对照组中同样存在，证实为乙醇固定伪影而非药物相关毒性。研究确定无观察不良反应水平（NOAEL）≥86μg/kg，临床使用剂量（≤0.14μg/kg）设置百倍安全余量。

本研究成功验证了[¹¹C]COU临床转化的可行性。该示踪剂不仅满足放射性药品质量管理规范（USP<823>），其独特的代谢捕获机制更开创了MAO-B活性体内定量检测的先河。相较于现有抑制剂类示踪剂，[¹¹C]COU能区分星形胶质细胞的代谢状态，为神经炎症的良性/恶性转化研究提供新视角。目前该探针已获FDA批准进入首例人体研究，有望为阿尔茨海默病超早期诊断及抗炎治疗疗效评估提供关键工具。