Bicyclol通过Nrf2/HO-1通路改善阿尔茨海默病患者的认知缺陷，并抑制氧化应激诱导的神经元细胞凋亡

《Metabolic Brain Disease》：Bicyclol improves cognition deficits and inhibits oxidative stress-induced neuronal cell apoptosis in alzheimer’s disease via Nrf2/HO-1 pathway

阿尔茨海默病小鼠模型中bicyclol通过激活Nrf2/HO-1通路改善认知并抑制神经元凋亡，机制涉及抗氧化和抗凋亡效应。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内最常见的神经退行性疾病，最终会导致痴呆。目前，导致AD的机制尚未被充分理解，且可用的治疗方法也非常有限。双环醇（Bicyclol）是从中药五味子（Schisandra Chinensis）中提取的一种物质，具有显著的抗氧化、抗炎、抗凋亡和神经保护作用。然而，关于双环醇对AD的治疗效果以及相关分子途径的研究仍然不足。本研究旨在评估双环醇在AD小鼠模型中对认知障碍的影响，探讨其与抗氧化功能和抑制凋亡相关的神经保护作用，并揭示其作用机制。实验中，APP/PS1小鼠通过灌胃方式接受为期2个月的双环醇治疗，治疗后通过行为评估来检测其认知能力。利用TUNEL染色和免疫荧光技术检测皮质神经元的凋亡情况。暴露于Aβ1–42寡聚体的N2A细胞预先接受双环醇处理，随后测量其存活率。通过Western blotting和qPCR方法在体外和体内定量核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P) H-奎宁氧化还原酶-1（NQO1）、BCL2相关X蛋白（Bax）、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）和切割型caspase-3等蛋白质的表达水平。此外，还利用缺乏Nrf2的N2A细胞来研究双环醇在阿尔茨海默病中的作用机制。研究表明，双环醇能够改善认知功能，同时降低皮质中的Aβ1–40和Aβ1–42水平，并在APP/PS1小鼠模型中防止神经元退化。此外，双环醇还能增强皮质中SOD和GSH-Px的活性，降低体内ROS和MDA的水平。双环醇还显著减轻了Aβ1–42在N2A细胞中引起的氧化应激和凋亡，并在体外和体内实验中提高了Nrf2、HO-1和NQO1等蛋白质的表达水平。通过siRNA转染沉默Nrf2后，双环醇对凋亡标志物Bax、Bcl-2和切割型caspase-3的调节作用被抵消。我们的研究提供了有力证据，证明双环醇能有效缓解APP/PS1小鼠的认知障碍。研究结果还表明，双环醇在减轻氧化应激引起的损伤和神经元凋亡方面具有重要作用，这种保护作用与Nrf2/HO-1信号通路的激活有关。这些结果表明，双环醇有潜力被开发为治疗阿尔茨海默病的药物，为缓解这种致残性疾病的认知衰退提供了希望。

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内最常见的神经退行性疾病，最终会导致痴呆。目前，导致AD的机制尚未被充分理解，且可用的治疗方法也非常有限。双环醇是从中药五味子（Schisandra Chinensis）中提取的一种物质，具有显著的抗氧化、抗炎、抗凋亡和神经保护作用。然而，关于双环醇对AD的治疗效果以及相关分子途径的研究仍然不足。本研究旨在评估双环醇在AD小鼠模型中对认知障碍的影响，探讨其与抗氧化功能和抑制凋亡相关的神经保护作用，并揭示其作用机制。实验中，APP/PS1小鼠通过灌胃方式接受为期2个月的双环醇治疗，治疗后通过行为评估来检测其认知能力。利用TUNEL染色和免疫荧光技术检测皮质神经元的凋亡情况。暴露于Aβ1–42寡聚体的N2A细胞预先接受双环醇处理，随后测量其存活率。通过Western blotting和qPCR方法在体外和体内定量核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P) H-奎宁氧化还原酶-1（NQO1）、BCL2相关X蛋白（Bax）、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）和切割型caspase-3等蛋白质的表达水平。此外，还利用缺乏Nrf2的N2A细胞来研究双环醇在阿尔茨海默病中的作用机制。研究表明，双环醇能够改善认知功能，同时降低皮质中的Aβ1–40和Aβ1–42水平，并在APP/PS1小鼠模型中防止神经元退化。此外，双环醇还能增强皮质中SOD和GSH-Px的活性，降低体内ROS和MDA的水平。双环醇还显著减轻了Aβ1–42在N2A细胞中引起的氧化应激和凋亡，并在体外和体内实验中提高了Nrf2、HO-1和NQO1等蛋白质的表达水平。通过siRNA转染沉默Nrf2后，双环醇对凋亡标志物Bax、Bcl-2和切割型caspase-3的调节作用被抵消。我们的研究提供了有力证据，证明双环醇能有效缓解APP/PS1小鼠的认知障碍。研究结果还表明，双环醇在减轻氧化应激引起的损伤和神经元凋亡方面具有重要作用，这种保护作用与Nrf2/HO-1信号通路的激活有关。这些结果表明，双环醇有潜力被开发为治疗阿尔茨海默病的药物，为缓解这种致残性疾病的认知衰退提供了希望。