综述：骨质疏松症的分子发病机制与治疗干预

这篇综述系统阐述了骨质疏松症（OP）的分子机制与治疗进展。文章从（基因）、（炎症）、（氧化应激）、（信号通路）、（肠道微生物）和（自噬）等多角度解析OP发病机制，并全面总结了（西医治疗）、（中药干预）、（非药物管理）及（新兴策略）的治疗方案，为OP的临床防治提供了重要参考。

　　

骨骼基础与骨质疏松症

骨骼系统由206块骨头组成，具有支撑身体、保护器官和参与代谢等重要功能。骨骼组织由骨膜、骨组织、骨内膜和骨髓构成。在细胞层面，成骨细胞负责骨形成，破骨细胞负责骨吸收，两者动态平衡维持骨稳态。一旦平衡被打破，骨吸收增加、骨形成减少，导致骨量下降和骨微结构破坏，即发生骨质疏松症（OP）。

分子发病机制

遗传因素

遗传因素决定50%-80%的骨量差异。全基因组关联研究已发现近600个与OP相关的基因。机制涉及（DNA/RNA甲基化）、（组蛋白修饰）、（非编码RNA）（如microRNA）和（染色质构象）等。例如，miR-218活性降低会抑制成骨细胞活性；组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶调控成骨和破骨细胞基因表达。细胞衰老也是重要因素，衰老细胞积累导致骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化能力下降，促进骨丢失。

环境因素

包括日照不足、空气污染、吸烟、饮酒等。紫外线B（UVB）照射影响维生素D合成，空气污染中的细颗粒物（PM）可激活（RANKL）、促进炎症因子释放，并抑制（Wnt）信号通路，从而影响骨代谢。吸烟和饮酒均会增加OP风险，吸烟者甲状旁腺激素（PTH）水平降低，戒烟后可恢复。

信号通路

多条信号通路参与骨代谢调控：

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  （TGF-β）通路：激活（SMAD）信号，影响骨代谢。
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  （Wnt）通路：包括经典（β-catenin依赖）和非经典通路，Wnt1、Wnt3A等配体调控成骨和破骨细胞。
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  （NF-κB）和（Notch）通路：抑制成骨细胞分化，促进破骨细胞生成。
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  （MAPK）通路：包括（ERK）、（JNK）和（p38 MAPK），受（RANKL）调控，促进破骨细胞分化。
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  （PI3K/AKT）、（JAK/STAT）、（BMP）、（Nrf2）和（PKA/CREB）等通路也参与骨代谢调节。

骨重塑过程

包括活化、吸收、逆转和形成四个阶段。OP状态下，破骨细胞活性增强，成骨细胞功能受抑，骨重塑失衡。

氧化应激

氧化应激破坏氧化-抗氧化平衡，活性氧（ROS）异常增多。（ROS）抑制成骨细胞关键转录因子（Runx2）和（Osterix），并促进破骨细胞分化。抗氧化酶如谷胱甘肽活性下降，进一步加剧骨丢失。线粒体功能异常和（mtDNA）突变也与OP相关。铁代谢异常可诱导（铁死亡），影响骨代谢。

免疫系统与炎症

骨骼与免疫系统共享细胞因子、转录因子和配体（如RANKL）。炎症因子如（IL-6）和（TNF-α）激活（NF-κB）通路，促进破骨细胞生成。免疫细胞包括：

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  先天免疫细胞：树突细胞、单核/巨噬细胞等促进炎症和骨吸收。
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  适应性免疫细胞：T淋巴细胞未被激活时抑制破骨细胞，被（RANKL）激活后则增强破骨功能；B细胞产生（RANKL）直接促进骨丢失。

铁代谢

铁过量促进（ROS）生成，激活氧化应激，抑制成骨细胞分化并促进破骨细胞生成，引发（铁死亡）。

肠道微生物

肠道菌群通过调节激素（如雌激素、PTH）、影响肠道屏障和炎症状态参与骨代谢。菌群失调增加肠道通透性，引发细菌移位和炎症。短链脂肪酸（SCFAs）是菌群代谢产物，可减少炎症因子、促进成骨分化并抑制破骨细胞。

自噬

自噬是细胞自我降解过程，包括巨自噬、分子伴侣介导自噬和微自噬。自噬失衡影响骨代谢，成骨细胞自噬减少缩短其寿命，线粒体自噬（mitophagy）可抑制氧化应激，维持骨稳态。

其他因素

包括绝经后状态、糖皮质激素使用（增加（PPAR-γ2）表达抑制成骨）、质子泵抑制剂、化疗药物等。

诊断方法

OP诊断结合病史、症状和辅助检查。实验室检查包括血常规、肝肾功能、电解质、（ALP）、25-羟维生素D₃、PTH等。影像学检查包括X线、CT、MRI、核医学和骨密度（BMD）测量。双能X线吸收测定法（DXA）是常用方法，WHO基于DXA制定诊断标准。新技术如DXA骨小梁评分（TBS）、能谱CT、双能CT、MRI脂肪测量和AI技术提高了骨折风险预测能力。

治疗干预

西医治疗

药物分为四类：

1. 1.1.
   抗吸收药：双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸）、（Denosumab）（抗RANKL单抗）、（雷洛昔芬）（雌激素激动剂）、降钙素。
2. 2.2.
   促合成药：甲状旁腺激素类似物（特立帕肽、阿巴洛肽）。
3. 3.3.
   双重作用药：抗骨硬化蛋白（sclerostin）单抗（如Romosozumab）。
4. 4.4.
   其他机制药：活性维生素D及其类似物。
   新兴靶点药物包括组织蛋白酶K抑制剂、（DKK1）抑制剂等。

中药治疗

多种中药及活性成分显示抗OP潜力：

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  淫羊藿总黄酮（EF）已获批临床使用。
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  穿心莲内酯、铁皮石斛、白藜芦醇：抗氧化、抗衰老。
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  杜仲、大黄素、姜黄素：抗炎、调节免疫。
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  人参皂苷、紫云英苷、苦参碱：调控信号通路（如NF-κB、AKT）。
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  紫铆因、橙皮素、红景天苷：促进成骨、抑制破骨。
  中药复方如健骨颗粒通过（GM-SCFA-Treg/Th17）轴调节骨代谢。

非药物管理

包括戒烟、限酒、运动等。运动疗法如 aerobic exercise（慢跑、游泳）、 resistance exercise（举重）、 impact training（跳绳）可增加骨密度。太极拳、八段锦等传统运动也有益。紫外线疗法、体外冲击波疗法可增加骨量，微波和中低频脉冲疗法有镇痛作用。

新兴治疗策略

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  间充质干细胞（MSCs）：可分化为成骨细胞，具有自我更新和免疫调节功能，用于骨不连、颅骨缺损等治疗，但针对OP的临床研究尚缺。
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  生物因子和生物材料：如骨形态发生蛋白（BMPs）、水凝胶促进骨生成。
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  人工智能（AI）和3D打印：AI整合数据辅助治疗决策，3D打印应用于骨再生。
  这些方法尚处于研究阶段，与临床应用存在差距。

结论与展望

OP是遗传和环境因素共同作用的复杂疾病，涉及基因、炎症、氧化应激、免疫等多机制。西医治疗占主导地位，但中药具有多靶点、安全性高等潜力。非药物管理和新兴策略提供新方向。未来需加强中药 bioavailability、剂量优化及高质量临床研究，推动干细胞、AI等新技术的应用。