超越GABA能信号传导障碍：由GABRG2突变引起的遗传性癫痫中的炎症与代谢功能障碍

《Molecular Neurobiology》：Beyond Impaired GABAergic Signaling: Inflammation and Metabolic Dysfunction in Genetic Epilepsy Induced by GABRG2 Mutation

遗传性癫痫GABRG2(I107T)突变通过诱发神经炎症和代谢紊乱导致兴奋抑制失衡，转基因斑马鱼模型显示癫痫样行为、γ2亚基膜定位异常及TCA循环抑制，药物干预证实神经炎症在发病中的关键作用。

　　

摘要

尽管与γ-氨基丁酸A型受体γ2亚基基因（GABRG2）突变相关的遗传性癫痫的机制已得到广泛研究，但以往的研究主要集中在突变离子通道的功能变化上。新的证据表明，神经炎症和代谢紊乱也与获得性癫痫有关。为了进一步探讨这些机制在遗传性癫痫中的作用，我们构建了一种转基因斑马鱼品系Tg(hGABRG2^I107T)，该品系携带与发育性和癫痫性脑病相关的GABRG2(I107T)突变。Tg(hGABRG2^I107T)斑马鱼表现出自发的癫痫样行为和过度兴奋性，这一点通过电生理记录以及升高的转录水平得到证实。总体而言，γ2亚基的表达增加，但其细胞膜定位减少。这些斑马鱼还显示出神经元标记物的表达紊乱和突触超微结构的异常，表明存在兴奋性与抑制性神经传递的不平衡。转录组分析显示，大脑中差异表达的基因主要集中在内质网（ER）蛋白处理、代谢途径和TGF-β信号通路相关。促炎因子上调，而参与三羧酸（TCA）循环的基因则下调。同样，转染了突变γ2(I107T)的HEK293T细胞也表现出TCA相关基因表达、ATP水平和线粒体密度的显著降低。除了影响受体的运输外，γ2(I107T)突变还可能引发内质网应激，并破坏炎症和代谢途径，从而导致兴奋性与抑制性神经传递的不平衡，进而可能促进遗传性癫痫的发病机制。使用地塞米松和INCB3344（一种C-C趋化因子受体2型拮抗剂）进行药理干预后，Tg(hGABRG2^I107T)斑马鱼的癫痫样行为有所改善，这进一步支持了神经炎症在遗传性癫痫发病机制中的因果作用。