视网膜单细胞RNA测序显示，在近视性糖尿病视网膜病变中，Nna1基因表达上调，可作为抵御糖尿病损伤的保护因素

《Advanced Science》：Single-Cell RNA Sequencing of Retina Reveals Nna1 Upregulation in Myopic Diabetic Retinopathy as a Protective Factor Against Diabetic Damage

本研究通过建立糖尿病合并剥夺性近视（FDM）和屈光性近视（LIM）的小鼠模型，发现近视显著减轻糖尿病视网膜病变（DR）的血管损伤。单细胞转录组测序揭示FDM模型中Müller细胞Nna1表达上调，其敲除可逆转近视对DR的保护作用。机制研究表明，Nna1通过调控微管蛋白聚谷氨酰化水平抑制自噬和凋亡通路，从而维护视网膜神经血管单元功能。该发现为DR治疗提供了新靶点。

　　糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）是糖尿病最常见且最具破坏性的并发症之一，也是全球工作年龄人群失明的主要原因。随着糖尿病患者数量的持续增长，DR的发病率和严重程度也逐年上升，这给临床治疗带来了巨大挑战。尽管目前已有多种治疗手段，如全视网膜光凝术和抗血管内皮生长因子（VEGF）药物玻璃体腔注射，但这些方法往往伴随一定的副作用和局限性，因此探索DR的潜在机制和新的治疗靶点成为研究的重点。

近年来，有研究指出近视可能对DR具有一定的保护作用。这一现象在流行病学和临床观察中得到了初步验证，但其具体的分子机制尚未明确。为此，科学家们通过构建糖尿病db/db小鼠的近视模型（包括形式剥夺性近视FDM和晶状体诱导性近视LIM）来探究近视如何影响DR的发展，并进一步揭示其作用机制。研究发现，在糖尿病模型中引入近视后，DR的视网膜血管病变显著减少，提示近视可能通过某些机制抑制DR的进展。

为了深入了解这种保护作用，研究者采用了单细胞转录组分析技术，发现近视导致的糖尿病小鼠视网膜中，Müller细胞的Nervous system nuclear protein induced by axotomy 1（Nna1）表达水平显著升高。而Nna1在糖尿病小鼠中表达水平却明显低于非糖尿病对照组（db/m小鼠）。进一步实验表明，Nna1的表达在近视模型中被上调，而在糖尿病单独存在时则被下调。这意味着Nna1可能在近视和糖尿病的共同作用下发挥关键的保护性功能。

Nna1作为一种微管去麸酰化酶，参与调节微管的动态平衡。研究发现，Nna1的表达能够影响微管的过度麸酰化，从而降低Müller细胞的自噬和细胞凋亡水平。这表明Nna1可能通过调控微管结构，间接维持视网膜神经血管单位的完整性，从而对DR起到保护作用。此外，Nna1的上调还与增强的自噬和减少的细胞凋亡信号通路相关，说明其在细胞维持和功能调节中扮演重要角色。

在实验中，研究者还进行了体外实验，使用rMC-1细胞模型（Müller细胞）和661W细胞模型（视网膜感光细胞）来验证Nna1的功能。结果表明，在高糖环境下，Nna1的表达水平显著降低，而通过Nna1的过表达，可以有效抑制自噬和细胞凋亡。这一发现进一步支持了Nna1在DR中的保护作用，并揭示了其在细胞层面的调控机制。

此外，研究者通过分子对接技术分析了Nna1与α-微管的相互作用，发现两者之间存在密切的结合界面，这种结合可能对微管的麸酰化状态产生重要影响。结合之前的实验数据，Nna1通过减少微管的过度麸酰化，抑制了自噬和凋亡的激活，从而保护了视网膜细胞免受糖尿病相关损伤。

综上所述，该研究揭示了Nna1在糖尿病视网膜病变中的关键作用，表明其可能成为一种新的治疗靶点。研究还指出，尽管近视导致视网膜变薄，这种结构变化可能对视网膜代谢需求和血流动力学产生积极影响，从而降低DR的风险。然而，这些发现仍需进一步在人类中验证，以推动临床转化。研究还强调了未来研究的方向，包括更全面地解析Nna1介导的信号通路，以及在人体样本中进行验证，以探索新的预防和治疗方法。