应激诱导的催乳素-NR4A1-Midkine轴激活会加重皮肤炎症

《Advanced Science》：Stress-Induced Activation of Prolactin-NR4A1-Midkine Axis Exacerbates Skin Inflammation

压力通过prolactin信号通路激活皮肤成纤维细胞，促进midkine分泌和免疫浸润，加剧炎症反应，靶向NR4A1/midkine可缓解压力性皮肤炎症。

　　### 皮肤炎症与压力之间的关联机制研究

压力作为一种常见的生理和心理反应，已经被广泛认为是引发多种疾病，包括皮肤炎症和自身免疫性疾病加重的重要因素。然而，尽管压力与皮肤炎症之间的关系已被证实，其具体机制仍然模糊。本研究通过整合人类临床数据、机制探索以及小鼠模型中的单细胞RNA测序技术，首次揭示了压力通过一种涉及APCDD1+成纤维细胞中NR4A1-中等因子（midkine, MDK）轴的机制，影响皮肤炎症反应。研究发现，压力会增加血浆中的催乳素（prolactin, PRL）水平，而这种PRL激活APCDD1+成纤维细胞中的NR4A1，促进MDK的分泌，并加剧邻近细胞的免疫浸润和炎症反应。针对NR4A1或MDK的干预措施可以有效逆转这些炎症效应，从而为缓解压力诱发的皮肤炎症提供了新的治疗靶点。

#### 压力与皮肤炎症的相互作用

压力不仅会影响个体的心理状态，还可能通过多种生理机制影响免疫系统的功能。例如，压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-副交感系统，促进肾上腺髓质分泌儿茶酚胺和糖皮质激素，这些物质会通过血液和神经系统影响全身细胞的功能。催乳素作为一种由前垂体分泌的神经内分泌肽，已被证明在免疫调节中具有重要作用，特别是在T细胞和B细胞以及巨噬细胞的功能调节中。此外，其他激素和介质，如生长激素和甲状腺激素，也可能在压力反应中发挥作用，尽管它们的具体作用机制尚不完全清楚。

在本研究中，通过对211名银屑病患者和239名健康对照者的调查，发现银屑病患者的压力感知显著高于健康对照组。并且，银屑病的严重程度（PASI评分）与压力评分呈正相关，表明压力可能促进炎症活动的增加。进一步的实验发现，高压力组的银屑病患者的血浆中PRL水平显著升高，而低压力组和健康对照组的PRL水平则相对较低。这一发现为压力与皮肤炎症之间的联系提供了直接证据，并且表明PRL可能在这一过程中扮演关键角色。

#### 压力对皮肤炎症的影响

为了进一步研究压力对皮肤炎症的影响，研究者采用了一种验证的慢性束缚压力（CRS）小鼠模型，并在皮肤上使用咪喹莫德（IMQ）诱导炎症。实验结果显示，接受CRS的小鼠表现出抑郁样行为，如活动减少和开放场测试中的表现降低。这些小鼠在IMQ诱导下表现出更严重的皮肤炎症，包括更明显的表皮增厚、角质形成细胞的过度增殖以及中性粒细胞的浸润。此外，研究者还发现，这些小鼠的血浆中PRL水平显著升高，这与人类数据中的发现相一致。免疫荧光分析显示，PRL受体（PRLR）在CRS小鼠的皮肤中显著上调，特别是在APCDD1+成纤维细胞中。这一结果表明，APCDD1+成纤维细胞可能是压力诱导的激素信号的主要靶点。

#### 压力诱导的APCDD1+成纤维细胞的表型变化

为了深入探讨压力如何影响成纤维细胞的表型变化，研究者对不同实验组的皮肤样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。研究结果显示，APCDD1+成纤维细胞在压力和IMQ诱导下显著增加，其数量是未受压力影响的小鼠的2-3倍，构成了这些小鼠成纤维细胞总数的大约50%。然而，这些细胞的纯度低于Cxcl1+成纤维细胞，这可能反映了APCDD1+成纤维细胞在压力条件下的转录变化。基因本体（GO）富集分析显示，APCDD1+成纤维细胞在压力条件下富集了与白细胞激活、血管生成和激素反应相关的基因。这表明APCDD1+成纤维细胞在压力诱导的皮肤炎症中具有重要的功能。

#### 压力诱导的MDK表达与炎症反应

研究者进一步分析了APCDD1+成纤维细胞中MDK的表达情况。MDK是一种分泌型生长因子，已被证明在炎症过程中对T细胞和中性粒细胞的激活具有重要作用。研究发现，压力诱导的APCDD1+成纤维细胞中MDK的表达显著增加，并且这种增加与炎症反应的增强密切相关。此外，MDK在压力条件下的皮肤中也表现出更高的表达水平，这可能通过促进邻近细胞的免疫激活和炎症反应，进一步加剧皮肤炎症。

为了验证MDK在压力诱导的皮肤炎症中的作用，研究者通过抑制MDK的表达或阻断其信号通路，观察炎症反应的变化。结果表明，抑制MDK可以显著减轻压力诱导的皮肤炎症，包括减少表皮增厚、角质细胞增殖和中性粒细胞浸润。这一发现表明，MDK在压力诱发的皮肤炎症中具有重要的促进作用，是压力与炎症反应之间的重要桥梁。

#### NR4A1在压力诱导的皮肤炎症中的作用

研究者进一步探讨了NR4A1在压力诱导的皮肤炎症中的作用。通过单细胞测序和功能实验，研究发现NR4A1在APCDD1+成纤维细胞中被激活，并且其表达水平在压力条件下显著增加。此外，通过阻断NR4A1的表达，研究者发现炎症反应显著减轻，这表明NR4A1在压力诱导的皮肤炎症中起着关键的调节作用。

为了进一步验证NR4A1与MDK之间的关系，研究者通过基因组学和转录组学分析，发现NR4A1可以直接调控MDK的表达。通过染色质免疫沉淀（ChIP）实验，研究者确认了NR4A1在MDK和PRLR基因启动子区域的结合位点，这表明NR4A1可能通过调控这些基因的表达，促进炎症反应。此外，通过双荧光素酶报告基因实验，研究者发现NR4A1的过表达显著增加了MDK和PRLR启动子的活性，而删除这些结合位点则会显著降低其活性。这一结果进一步支持了NR4A1在压力诱导的皮肤炎症中的核心作用。

#### 潜在的治疗靶点

基于上述发现，研究者提出了压力诱发的皮肤炎症的潜在治疗靶点。通过抑制NR4A1或MDK的表达，可以显著减轻炎症反应，这为治疗压力诱发的皮肤炎症提供了新的思路。此外，研究者还发现，抗抑郁药物如阿戈美拉汀（Agomelatine）可以缓解压力诱导的皮肤炎症，这表明神经内分泌信号与免疫系统的相互作用可能是治疗压力相关疾病的重要途径。

#### 未来研究方向

尽管本研究取得了重要的进展，但仍存在一些局限性。例如，不同小鼠品系对压力模型的反应可能有所不同，因此需要进一步研究以确定这些差异是否会影响实验结果。此外，单细胞测序技术在某些情况下可能无法完全反映细胞的动态变化，因此需要结合其他技术如组织切片和免疫组化分析，以更全面地理解细胞的表型变化。最后，虽然本研究在小鼠模型中验证了压力与皮肤炎症之间的关系，但需要进一步在人类中进行研究，以确认这些发现的临床相关性。

综上所述，本研究揭示了压力如何通过APCDD1+成纤维细胞中的NR4A1-MDK轴促进皮肤炎症的发展。这一发现不仅为理解压力与炎症之间的机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索这些靶点在其他皮肤疾病中的作用，并评估其在临床中的应用潜力。