综述：GSPT1的癌症生物学：分子粘合剂降解剂的机制及靶向治疗机会

《Advanced Science》：Cancer Biology of GSPT1: Mechanisms and Targeted Therapy Opportunities of Molecular Glue Degraders

GSPT1通过调控翻译终止、NMD和细胞周期促进癌症进展，靶向蛋白降解技术（MGDs/PROTACs）已开发多种候选药物，但临床转化面临表达异质性、耐药机制和脱靶毒性挑战，需结合多组学数据和精准分型优化策略。

　　GSPT1，即G1到S期过渡蛋白，是一种参与翻译终止的小型GTP酶，其在癌症中的作用引发了科学界对它作为治疗靶点的浓厚兴趣。随着分子胶降解剂（MGDs）技术的迅速发展，GSPT1的治疗潜力变得愈加显著。然而，尽管GSPT1在癌症生物学中的机制已有所了解，其具体作用仍存在许多未解之谜。因此，本文旨在全面分析GSPT1的表达特征、调控网络和信号通路，同时探讨其在肿瘤治疗中的临床意义，以及当前面临的挑战和未来发展方向。

GSPT1是翻译终止过程中的关键蛋白，能够与eRF1形成eRF1-eRF3-GTP三元复合体，与核糖体结合，通过GTP水解释放新生肽链，从而促进翻译终止。除了这一主要功能，GSPT1还参与核糖体回收和无义介导的mRNA降解（NMD）途径，避免因截断蛋白形成的细胞毒性。此外，GSPT1在酵母细胞中还涉及细胞骨架组织和细胞周期调控，这表明它在细胞功能中具有多重作用。这些特性使GSPT1成为一种复杂的蛋白质，其在不同细胞类型中的表达和功能差异可能影响其在癌症中的作用机制。

在多种癌症类型中，GSPT1的异常表达和功能失调已被发现与肿瘤进展密切相关。早在2005年，就有研究指出GSPT1功能障碍可能与胃癌的发生有关。随后的研究表明，携带较长等位基因（12-GGC甘氨酸密码子）的GSPT1在胃癌和乳腺癌中显示出显著的肿瘤风险增加，提示GSPT1可能促进癌细胞的进展。GSPT1的高表达还与某些癌症的不良预后相关，例如三阴性乳腺癌。这些发现表明，GSPT1的表达水平和调控机制在癌症发生和治疗中具有重要影响。

随着分子胶降解剂技术的突破，GSPT1的降解治疗成为一种有吸引力的策略。一些分子胶降解剂如CC-885和CC-90009已被用于治疗急性髓系白血病（AML）和MYC驱动的癌症，显示出显著的抗肿瘤活性。然而，临床试验中也遇到了挑战，例如BTX-1188的临床试验因商业决策被中止，而CC-90009在短期急性期缺乏疗效而被终止。这些结果表明，不同癌症类型对GSPT1降解剂的反应存在差异，且GSPT1在癌症生物学中的具体机制仍有待进一步探索。

为了更深入地理解GSPT1的癌症生物学作用，本文对GSPT1的结构、表达模式和调控网络进行了系统性分析。GSPT1存在多个变体，其中GSPT1-001和GSPT1-002具有完整的功能域，而其他变体可能因缺乏PABP和UPF1结合域而导致NMD功能异常。GSPT1的表达模式在不同肿瘤组织中表现出显著差异，尤其在胃肠道癌症、乳腺癌、肝癌以及神经内分泌肿瘤中，GSPT1的表达通常高于正常组织。这些表达模式的变化可能与肿瘤的发生和进展有关，也可能是GSPT1在肿瘤中发挥功能的关键因素。

在GSPT1的调控网络中，基因组改变、转录因子和微小RNA（miRNA）均可能影响其表达。GSPT1的表达与拷贝数变异（CNVs）和DNA甲基化存在显著相关性，而转录因子如SRC、MAX和IRF1可能通过调控其转录过程影响GSPT1的功能。此外，某些miRNA如miR-342-3p、miR-320a、miR-625-5p和miR-876-5p被发现可以调控GSPT1的表达，这为GSPT1的调控提供了新的视角。这些调控机制的揭示有助于理解GSPT1在癌症中的作用，并为开发针对GSPT1的靶向治疗策略提供依据。

GSPT1的功能在癌症中表现出多重作用，包括促进细胞周期进展、参与NMD和翻译终止过程。GSPT1在细胞周期中的作用可能与它在翻译终止中的功能间接相关，例如通过调控GSK-3β的泛素化和降解，进而影响细胞周期蛋白如CyclinD1、CDK4和CDK6的活性。此外，GSPT1在细胞凋亡中的作用也值得关注，特别是在细胞应激条件下，GSPT1可能通过与IAPs的相互作用，促进细胞凋亡。这些功能的多样性表明，GSPT1在癌症中可能具有多靶点的调控能力。

针对GSPT1的降解策略，如分子胶降解剂（MGDs）和PROTACs，已被用于多种癌症类型。然而，这些药物在临床试验中遇到了一些挑战，如靶向性不足和毒性问题。因此，研究人员正在探索更加精准的降解剂设计，例如高度选择性的MGDs和双靶点降解剂。这些新型药物在实验模型中表现出显著的抗肿瘤活性，但其在临床中的应用仍需进一步验证。

此外，GSPT1的调控还涉及其与其他蛋白的相互作用，如GSPT2和eRF1。GSPT2与GSPT1具有87%的同源性，但其在N端缺少重复的GGC甘氨酸密码子，这可能影响其功能。同时，GSPT1的表达可能受到其他蛋白如TRIM4的影响，TRIM4通过调控GSPT1的泛素化和降解影响细胞周期进展。这些调控机制的深入研究有助于开发更有效的GSPT1靶向治疗策略。

在临床试验中，GSPT1的降解剂表现出一定的疗效，但也伴随着一些副作用，如系统性毒性。因此，研究人员正在探索如何通过结合其他靶向治疗策略来克服这些挑战。例如，GSPT1降解剂与ER抑制剂、AR抑制剂、FLT3抑制剂和表观遗传调节剂的联合使用，可能提高治疗效果并减少副作用。此外，结合免疫治疗，如PD-1抑制剂，可能进一步增强GSPT1靶向治疗的抗肿瘤活性。

GSPT1的表达和功能在不同癌症类型中表现出显著的异质性，这可能与其在不同细胞环境中的调控机制有关。通过深入分析GSPT1在不同癌症中的表达模式和调控网络，可以更精准地识别GSPT1的治疗靶点，并为个体化癌症治疗提供新的方向。同时，针对GSPT1的治疗策略也需要考虑其在正常组织中的表达和功能，以减少对非靶向组织的副作用。

综上所述，GSPT1作为一种复杂的蛋白质，在癌症生物学中具有多重作用。尽管其作为治疗靶点的研究取得了一定进展，但仍然存在许多挑战，包括靶向性不足、毒性问题以及在不同癌症类型中的反应差异。未来的研究需要进一步揭示GSPT1的调控机制，开发更加精准和安全的治疗策略，并探索其在个体化治疗中的应用潜力。