催化作用与机器学习的结合：数据驱动的发现与设计指南

《Chemical Communications》：Catalysis meets machine learning: a guide to data-driven discovery and design

机器学习（ML）在有机金属催化中的应用显著，涵盖反应条件优化、配体设计、机理预测及新催化剂发现。ML通过分析大规模数据，预测反应性能、筛选高效配体并揭示复杂机理，减少实验试错。监督学习与无监督学习结合，如随机森林和图神经网络（GNNs）在分子结构分析中表现突出。然而，数据偏差、模型可解释性及跨反应类泛化能力仍是挑战。未来需结合自动化实验与多学科方法，推动催化科学创新。

　　机器学习（ML）作为一种强大的工具，正在迅速改变化学科学的多个领域，尤其是在有机金属催化方面展现出巨大的潜力。传统上，化学反应的优化和研究依赖于经验方法，即化学家通过调整参数来达到理想的反应效果。这种方法虽然有效，但往往耗时耗力，需要大量的实验尝试和错误，尤其是在复杂的多维反应空间中，受限于实验预算，难以全面探索所有可能性。相比之下，机器学习能够从数据中提取隐含知识，通过统计推理推断功能关系，无需深入的特定问题知识，从而在更早的阶段高效地探索复杂问题。这种数据驱动的方法不仅减少了实验负担，还提高了对催化系统的理解，为理性设计催化剂提供了强有力的支持。

在有机金属催化领域，机器学习的应用主要体现在反应条件优化、机制解析、配体分类与设计、立体控制以及新催化剂的发现等多个方面。随着计算能力的提升和数据的积累，机器学习已经能够有效处理化学反应中的复杂因素，如立体效应、电子效应和机制交互。这些因素在传统方法中难以系统性地建模，而机器学习通过从实验或计算数据中学习模式，可以准确预测反应产率、选择性、最佳条件，甚至可能的反应路径。这不仅提高了反应设计的效率，还促进了对催化机制的深入理解。

机器学习的核心在于数据和算法的结合。数据可以是各种形式的输入，如文本、图像或声音，而算法则是计算机用于分析数据并从中学习的步骤序列。在训练过程中，数据和算法的结合形成了所谓的机器学习模型。机器学习主要分为三种学习范式：监督学习、无监督学习和混合/半监督学习。监督学习通过使用带有标签的数据集，能够建立输入与输出之间的映射关系，例如根据配体特征预测产率或对映选择性。它在标签可靠且数量充足时表现优异。无监督学习则用于发现未标记数据中的结构、群集或关联，例如根据配体的描述符相似性进行群集，或通过降维技术可视化反应空间。这种方法有助于生成假设和数据集整理，但其结果通常难以解释且预测能力较弱。混合/半监督学习结合了监督和无监督方法，通过在未标记数据上进行预训练，并在少量标记数据上进行微调，从而提高数据效率。

在化学应用中，监督学习和无监督学习各有优势和局限性。监督学习依赖于可靠且丰富的标签数据，能够提供高精度和可解释的结果，但需要大量的标记数据，且耗时耗资。无监督学习则无需标签，能够揭示隐藏的模式，但结果通常难以解释，且在预测方面准确性较低。混合学习通过结合两种方法，能够在不依赖大量标记数据的情况下提升模型的性能。例如，在催化剂设计中，可以通过监督学习确定最佳条件，而通过无监督学习揭示配体之间的潜在关系。

近年来，深度学习和人工神经网络（ANNs）在化学反应预测和优化中取得了显著进展。深度学习利用多层神经网络建模复杂、非线性关系，特别适用于处理大型、多样化数据集。人工神经网络的设计灵感来源于生物神经元的结构和功能，它们通过调整连接权重来学习数据中的模式。这些网络可以自动提取层次化的特征，从而在化学反应数据中预测最佳催化剂、试剂和反应条件。例如，在钯催化反应中，深度学习模型能够准确预测产率，并在不同反应条件下进行优化，这为催化剂设计提供了新的视角。

图神经网络（GNNs）是近年来在化学和材料科学领域发展迅速的一类机器学习模型。分子和材料可以表示为图，其中节点代表原子或原子位点，边代表化学键或空间邻近关系。这种结构使得GNNs能够自然地处理图结构数据，非常适合用于建模原子和分子系统。GNNs能够从分子结构中直接学习化学信息，无需依赖手动设计的特征。它们可以自动学习内部特征表示，通过消息传递机制聚合邻近节点的信息，从而捕捉分子的结构特征。这种模型不仅能够处理共价键，还能建模非共价相互作用、掺杂或结构无序的情况，这些在传统方法中往往难以处理。

尽管机器学习在化学反应优化中表现出色，但其“黑箱”特性仍然限制了模型的可解释性。许多神经网络和集成方法本质上是“黑箱”模型，它们的内部工作机制不透明，但输入输出行为是可观察的。为了解决这一问题，研究者开发了各种可解释性工具，如SHAP（SHapley Additive exPlanations），它能够为每个特征分配重要性评分，从而解释特定预测的贡献。然而，这些工具主要改善了模型的可解释性，而未能直接解决如何在复杂的输入空间中高效搜索以提高反应结果的问题。在实验科学中，如化学，虽然可解释性有助于生成机制假设，但实际应用中，由于时间和材料成本的限制，通常无法全面探索所有可能的反应条件。

为了解决这一问题，贝叶斯优化（BO）作为一种互补策略，已被广泛应用于化学反应优化。贝叶斯优化利用概率代理模型（如高斯过程）来估计输入与目标函数之间的关系，并通过采集函数选择下一个实验。这种方法在优化昂贵的“黑箱”函数时表现出色，能够以较少的实验次数找到最佳反应条件。贝叶斯优化可以分为单目标（SOBO）和多目标（MOBO）两种类型。在单目标优化中，目标是找到单个属性（如催化活性或稳定性）的最优解。而在多目标优化中，需要同时优化多个目标，如催化效率和选择性，这使得优化过程更加复杂。贝叶斯优化的框架允许化学家在不同实验条件下逐步调整参数，从而减少实验次数，提高效率。

在反应条件优化方面，多项研究表明机器学习能够显著减少实验负担，同时提供有价值的机制洞察。例如，Jensen及其团队开发了一种分层神经网络模型，可以同时预测催化剂、溶剂、试剂和反应温度，从而克服传统方法在多个参数上的局限性。该模型基于约1000万条反应数据，通过Morgan圆指纹对反应物和产物进行编码，并从中提取反应指纹以表示结构变化。这种方法不仅能够识别分子变化的模式，还能通过实验验证，从而提高模型的可靠性。此外，Li及其团队开发了AutoTemplate，一种数据预处理协议，用于提高化学反应数据集的质量和可靠性。通过从现有数据库中提取通用模板并进行模板引导的反应校正，AutoTemplate能够有效解决数据集中的错误，如缺失反应物或错误的原子映射。

在预测对映选择性和立体控制方面，机器学习同样展现出巨大潜力。立体选择性通常由过渡态能量的细微差异决定，而这些差异在传统计算方法中难以捕捉。通过直接从反应数据中学习立体化学结果，机器学习模型能够加速催化剂的发现，并揭示立体选择性的机制原理。例如，Nandy及其团队开发了一种基于机器学习的框架，用于预测过渡金属配合物的电子结构特性，如HOMO–LUMO能量间隙。他们的研究不仅提高了对催化剂性能的理解，还通过自动设计流程（mAD）扩展了配体化学空间，使得模型能够快速预测多种配合物的性质。这一框架在处理大量分子数据时表现出色，能够以较低的计算成本实现高精度预测。

在配体设计和筛选方面，机器学习同样提供了新的思路。传统方法在预测分子性质和催化活性时往往受限于经验，而机器学习能够系统性地探索化学空间，识别具有特定性能的配体。例如，Schoenebeck及其团队开发了一种无监督机器学习流程，用于发现适合特定金属物种（如Pd或Ni）的配体。通过引入问题特定的描述符，并结合DFT计算，该方法能够识别具有潜在催化性能的配体，从而减少实验尝试的次数。此外，Kraken平台通过生成配体的描述符集合，能够高效地预测催化剂的性能，并通过结构优化找到新的配体设计。

在反应机制预测和路径解析方面，机器学习同样发挥了重要作用。传统方法如密度泛函理论（DFT）虽然能够提供精确的分子相互作用模型，但计算成本较高。而机器学习能够高效地处理复杂的催化循环，识别反应路径中的关键模式。例如，Roet及其团队开发了一种基于决策树（DT）分类器的方法，用于识别分子模拟中的关键原子距离，这些距离在反应过程中起着决定性作用。这种方法通过将模拟数据转换为距离矩阵格式，提高了模型的鲁棒性，并使其更适合处理稀有事件模拟。在实际应用中，该方法能够准确预测反应路径，并揭示未被发现的中间体和过渡态。

此外，Schaaf和De开发了一种主动学习协议，用于构建机器学习力场（MLFF），以建模催化反应的原子尺度。这种方法结合了DFT数据和机器学习，能够高效预测最小能量路径（MEPs），并准确再现反应中间体和过渡态。该方法还能够识别之前未被注意到的速率限制步骤，并提供更现实的自由能剖面，从而显著降低计算成本。在另一个研究中，Sui和Zhao开发了两种模型，用于优化基于过氧化氢的高级氧化过程（AOPs），这些过程在环境水处理中至关重要。通过使用量子化学描述符和淬灭实验，这些模型能够识别关键的活性氧物种，如羟基自由基和有机自由基，从而提高氧化过程的效率。

在发现新型催化剂和配合物方面，机器学习同样展现出巨大的潜力。传统方法在预测分子性质和催化活性时受限于经验和直觉，而机器学习能够通过训练模型快速识别具有特定性能的催化剂。例如，Schoenebeck及其团队开发了一种无监督机器学习流程，仅需五组实验数据即可成功识别出能够形成Pd(I)二聚体的配体。通过引入问题特定的描述符，并结合DFT计算，该方法能够准确预测催化剂的性能，并指导实验合成。这种数据驱动的方法不仅能够发现新的催化剂，还能揭示催化机制中的关键因素，从而推动催化科学的发展。

尽管机器学习在化学反应优化和催化剂设计中表现出色，但仍然面临一些挑战。首先，许多用于机器学习的数据集存在偏差或不完整，这限制了模型的泛化能力。其次，模型的“黑箱”特性使得其可解释性较差，影响了研究者的信任。此外，模型在不同反应类型或催化剂家族之间的迁移能力有限，导致性能下降。为了解决这些问题，研究者正在探索主动学习框架、迁移学习和域适应技术，以提高模型的泛化能力。同时，可解释性工具如SHAP和注意力机制也被用于揭示模型预测的关键特征。

未来，随着数据的积累和模型的优化，机器学习有望在催化剂发现和优化中发挥更大作用。通过与自动化实验室、机器人合成和实时反馈循环的结合，机器学习可以进一步推动催化研究的智能化和高效化。此外，机器学习在化学反应机制解析、配体设计和新型催化剂开发中的应用，将促进化学科学向更数据驱动的方向发展，从而加速创新和发现过程。随着跨学科合作的深入，机器学习在催化领域的应用将持续扩展，为化学研究带来新的机遇和挑战。