针对巨噬细胞的镁离子营养剂，用于抑制NLRP3炎性体，以增强肝脏炎症性疾病的治疗效果

《Advanced Science》：Macrophage-Targeted Magnesium Ion-Nourisher for NLRP3 Inflammasome Inhibition to Enhance Liver Inflammatory Disease Treatment

靶向递送镁离子纳米颗粒抑制肝肠轴炎症并促进组织修复

　　镁离子在免疫调节中发挥着关键作用，其浓度波动对免疫细胞的功能具有显著影响。特别是对于巨噬细胞，镁离子水平的改变会影响其分化过程和炎症反应的特征。尽管已有大量研究表明镁离子具有抗炎特性，但如何有效利用其作为免疫调节剂仍面临挑战，主要原因是其作用机制尚不明确，且在不同细胞类型中具有广泛而复杂的效应。为解决这一问题，研究人员开发了一种新型的纳米级镁离子补充剂，称为MgC@PS，利用巨噬细胞对磷脂酰丝氨酸（PS）的吞噬作用，实现对巨噬细胞的靶向递送，从而提高细胞内镁离子浓度。这一策略为调控炎症反应提供了新的可能性，尤其在肝-肠轴相关的炎症疾病中展现出显著潜力。

研究发现，MgC@PS能够有效抑制NOD样受体吡啶结构域3（NLRP3）炎性小体的激活，进而减少由该激活引发的细胞焦亡现象，减轻过度的炎症反应。通过单细胞RNA测序技术，研究进一步揭示了Kupffer细胞在镁离子富集后的生存能力增强以及抗氧化基因表达的上调，这为镁离子补充的抗炎效果提供了分子层面的证据。此外，研究人员将干细胞成分整合进MgC@PS中，形成了MgC@PS_SCV这一新型复合纳米镁补充剂，旨在增强肠道屏障的完整性并应对肝-肠轴中常见的屏障泄漏问题。这种整合策略在双病模型（如四氯化碳诱导的肝损伤和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎）中表现出良好的治疗效果，能够显著抑制炎症单核细胞的浸润，减轻炎症反应，并促进组织修复。

在研究过程中，研究人员首先对MgC@PS的靶向性和递送效率进行了评估。通过体外实验，发现MgC@PS能够被巨噬细胞高效摄取，而对其他细胞类型（如内皮细胞、成纤维细胞）则表现出较低的摄取率。这一特性源于MgC@PS表面的磷脂酰丝氨酸（DOPS），它模拟了细胞凋亡过程中释放的信号，从而引导巨噬细胞的吞噬行为。在体内实验中，通过静脉注射MgC@PS，观察到其在肝脏和肠道组织中的显著富集，特别是在炎症部位。这种靶向性不仅提升了治疗效果，还减少了对非靶向组织的副作用。

研究进一步探讨了MgC@PS对巨噬细胞功能的影响。通过流式细胞术和Western blot分析，发现MgC@PS能够显著抑制促炎因子如iNOS和IL-1β的表达，同时降低细胞焦亡标志物如LDH的释放。这些结果表明，MgC@PS能够有效调节巨噬细胞的极化状态，将其引导至具有抗炎特性的亚群。此外，MgC@PS在抑制NLRP3炎性小体激活方面表现出显著优势，这可能与镁离子对细胞内信号通路的调控有关。通过基因表达分析，发现MgC@PS能够增强与抗氧化和组织修复相关的通路，如FoxO通路和自噬通路，这为镁离子在免疫调节中的多重作用提供了新的视角。

为了进一步提升治疗效果，研究人员将干细胞囊泡（SCVs）引入MgC@PS中，开发了MgC@PS_SCV这一新型治疗平台。SCVs富含多种生物分子，如生长因子、细胞因子和微小RNA，具有强大的免疫调节和组织再生能力。MgC@PS_SCV不仅保留了MgC@PS对巨噬细胞的靶向性，还增强了其对肠道屏障的修复能力。在体外实验中，MgC@PS_SCV能够显著提升CaCO-2细胞的紧密连接蛋白（如ZO-1和Occludin）表达，从而有效阻止FITC-葡聚糖的渗透。这一特性表明，MgC@PS_SCV在修复肠道屏障方面具有显著优势，能够减少肠道损伤并缓解肝-肠轴的共病炎症。

在体内实验中，MgC@PS_SCV被用于治疗肝-肠共病模型，结果显示其在抑制炎症单核细胞浸润、恢复肠道屏障完整性以及促进组织修复方面具有显著效果。特别是在DSS诱导的结肠炎模型中，MgC@PS_SCV能够有效减少体重下降和腹泻等临床症状，并显著提升CD206等抗炎标志物的表达。这些发现不仅表明MgC@PS_SCV在抗炎治疗中的有效性，还揭示了其在组织修复方面的潜力。同时，MgC@PS_SCV对肝脏组织的保护作用也得到了验证，它能够显著减少Kupffer细胞的焦亡，并抑制肝星状细胞（HSCs）的激活，从而阻断纤维化过程。

通过比较不同处理组的组织病理学变化，研究人员进一步验证了MgC@PS和MgC@PS_SCV在抑制炎症和促进组织修复方面的效果。在肝脏组织中，MgC@PS显著减少了α-SMA和胶原蛋白的表达，表明其对纤维化的抑制作用。而MgC@PS_SCV则在肠道组织中表现出更全面的保护效果，不仅减少了炎症单核细胞的浸润，还促进了肠道屏障的修复。这些结果表明，MgC@PS_SCV能够同时针对肝-肠轴中的多种病理机制，为治疗复杂的炎症性疾病提供了新的策略。

综上所述，MgC@PS和MgC@PS_SCV的开发为镁离子在免疫调节和组织修复中的应用提供了新的思路。通过精准靶向巨噬细胞并调控其功能，这些纳米材料能够有效抑制NLRP3炎性小体的激活，减少促炎因子的释放，同时增强抗氧化能力和组织再生能力。这一策略不仅克服了传统镁补充方式在细胞内浓度调控和靶向性方面的不足，还为治疗肝-肠轴相关的慢性炎症性疾病提供了安全、高效的治疗手段。未来，随着对镁离子作用机制的深入研究和纳米材料的进一步优化，这种靶向递送系统有望在临床应用中发挥更大的潜力。