Trigonelline通过改变肠道微生物群来激活AMPK，从而改善患有HFpEF（心脏肥大伴射血功能障碍）小鼠的新陈代谢和心脏功能

《Advanced Science》：Trigonelline Improves Metabolism and Cardiac Function of HFpEF Mice Via Gut Microbiome Alterations-Mediated AMPK Activation

心衰 preserved ejection fraction (HFpEF) 患者代谢紊乱与肠道菌群失调密切相关。本研究通过高脂饮食和L-NAME诱导HFpEF小鼠模型，非靶向代谢组学发现咖啡因碱（trigonelline）在HFpEF心脏中显著降低。口服补充trigonelline改善代谢综合征（肥胖、胰岛素抵抗、肝损伤）并恢复心脏功能，其机制与肠道菌群失调介导的AMPK激活相关。ampk抑制剂完全逆转trigonelline的保护作用，抗生素处理阻断菌群-AMPK轴进一步验证该机制。研究结果提示trigonelline可能通过调节肠道菌群激活AMPK途径成为HFpEF治疗新策略。

　　心脏衰竭伴射血分数保留（HFpEF）是心血管疾病的一种常见终末表现，目前尚缺乏有效的治疗手段。研究发现，在HFpEF小鼠模型中，通过高脂饮食（HFD）和N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）诱导后，心脏组织中一种名为烟酸甲酯（trigonelline）的代谢物显著减少。通过口服补充烟酸甲酯，不仅能够改善HFpEF小鼠的代谢紊乱，包括肥胖、胰岛素抵抗和肝损伤，还能够提升心脏功能。进一步的研究表明，烟酸甲酯的保护作用依赖于AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）的激活，而AMPK的激活又与肠道菌群的变化密切相关。此外，烟酸甲酯能够显著修复HFpEF小鼠肠道菌群的失衡，减少厚壁菌门（Firmicutes）的比例，同时增加拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例。综上所述，研究结果表明，烟酸甲酯通过调节肠道菌群进而激活AMPK，能够有效缓解HFpEF相关的代谢紊乱并改善心脏功能，显示出其在HFpEF治疗中的潜在价值。

在HFpEF的发病机制中，代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍以及一氧化氮（NO）水平的失衡被认为是关键因素。这些复杂的机制使得HFpEF的治疗变得极具挑战性。近年来，AMPK作为细胞能量平衡的核心调控因子，其在调节葡萄糖和脂质代谢、维持线粒体功能方面的作用备受关注。HFpEF患者通常表现出AMPK活性的降低，这进一步加剧了代谢应激和心脏功能障碍。因此，恢复AMPK的活性被认为是一种有前景的治疗策略。然而，烟酸甲酯本身并不直接激活AMPK，而是通过调节肠道菌群间接影响AMPK的活性，从而发挥其心脏保护作用。

肠道菌群在代谢紊乱和心血管疾病中的作用日益受到重视。肠道菌群的失衡与多种代谢异常和心脏疾病相关，其中厚壁菌门与拟杆菌门的比例（F/B ratio）被广泛用于评估肠道菌群的紊乱情况。研究发现，F/B比值的升高与代谢性疾病、肥胖和胰岛素抵抗密切相关。在HFpEF模型中，F/B比值的异常也与心脏功能的恶化有关。因此，探索烟酸甲酯是否能够通过调节肠道菌群进而影响HFpEF的心脏功能成为一项重要课题。

为了验证烟酸甲酯的这种作用，研究者采用高脂饮食和L-NAME诱导的HFpEF小鼠模型，通过非靶向代谢组学分析，发现烟酸甲酯是HFpEF心脏组织中显著减少的代谢物。口服补充烟酸甲酯后，HFpEF小鼠的代谢紊乱得到明显改善，包括体重增加、脂肪堆积、胰岛素抵抗、高脂血症和肝脂肪变性。这些改善与心脏功能的提升相辅相成，表明烟酸甲酯在HFpEF治疗中具有多重作用。

进一步的机制研究表明，烟酸甲酯的保护作用依赖于AMPK的激活。虽然烟酸甲酯本身不能直接激活AMPK，但其通过改变肠道菌群的组成，能够间接促进AMPK的激活。这一过程涉及肠道菌群代谢产物的产生和释放，这些产物可能通过血液循环影响靶器官的AMPK活性。研究还发现，当使用广谱抗生素清除肠道菌群后，烟酸甲酯对AMPK的激活作用和对心脏功能的改善效果均被显著削弱，这进一步支持了肠道菌群在烟酸甲酯作用中的关键地位。

在探索烟酸甲酯对肠道菌群的具体影响时，研究者发现烟酸甲酯能够显著改善HFpEF小鼠肠道菌群的多样性，降低厚壁菌门的比例，同时增加拟杆菌门的比例。这些变化与AMPK的激活密切相关，表明肠道菌群的调节是烟酸甲酯发挥心脏保护作用的重要途径。此外，研究还发现，烟酸甲酯对肠道菌群的调节作用不仅限于其直接的代谢影响，还可能通过影响肠道菌群的代谢产物，间接促进AMPK的激活。

尽管研究结果令人鼓舞，但仍需进一步探讨烟酸甲酯作用的具体机制。例如，肠道菌群的变化是否是代谢改善的直接驱动因素，还是代谢改善的间接结果。此外，研究中使用了广谱抗生素清除肠道菌群，但这种处理可能影响肠道菌群的恢复，因此未来研究需要采用更精确的方法，如粪菌移植或无菌小鼠实验，以更全面地解析烟酸甲酯的肠道菌群依赖性机制。同时，研究还应考虑性别差异对烟酸甲酯作用的影响，以确保研究结果的普适性和临床应用的广泛性。

烟酸甲酯作为一种天然存在的生物碱，来源于饮食，如咖啡和印度黄芪。其在调节代谢、抗炎、抗氧化等方面表现出多种生物活性。近年来，一些研究发现，烟酸甲酯可能通过调节肠道菌群的组成，间接影响AMPK的活性，从而改善心脏功能。这一发现不仅为HFpEF的治疗提供了新的思路，也为探索肠道菌群与代谢性疾病之间的关系提供了重要依据。

综上所述，烟酸甲酯通过调节肠道菌群进而激活AMPK，显示出其在改善HFpEF相关代谢紊乱和心脏功能方面的潜力。这一研究为HFpEF的治疗开辟了新的方向，同时也强调了肠道菌群在代谢性疾病和心血管健康中的重要性。未来的研究应进一步探讨烟酸甲酯的具体作用机制，包括其对肠道菌群的调控方式以及相关代谢产物的作用路径，以期为临床应用提供更坚实的理论基础。