HMGB3通过招募SSBP1并将其转运至细胞核，从而重塑线粒体代谢，进而促进肺腺癌的脑转移

《Cancer Communications》：HMGB3 promotes brain metastasis of lung adenocarcinoma by recruiting SSBP1 for nuclear translocation to remodel mitochondrial metabolism

HMGB3通过招募SSBP1激活PI3K-Akt通路，诱导线粒体代谢重编程和ROS积累，促进LUAD脑转移。摘要：本研究揭示HMGB3作为关键调控因子，通过核转位SSBP1引发线粒体功能障碍，激活PI3K-Akt通路，加速LUAD细胞增殖、侵袭及脑转移进程，为靶向治疗提供新思路。分隔符：

　　脑转移是肺癌腺癌（LUAD）患者死亡的主要原因之一，肿瘤细胞通过代谢重编程适应大脑的特殊微环境，这一过程受到关键癌基因的调控。本研究旨在探讨高迁移率组蛋白3（HMGB3）在调节肿瘤细胞代谢以促进LUAD脑转移中的作用。通过建立LUAD脑转移模型，进行差异基因表达分析，并利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫组化（IHC）检测HMGB3的表达水平。研究还评估了HMGB3在两个回顾性队列中的临床相关性：原发性LUAD队列和LUAD脑转移队列。通过scRNA-seq和bulk RNA-seq数据的基因富集分析、Western blot检测以及共免疫沉淀（co-IP）与质谱分析，研究人员识别了HMGB3相关通路。在体外和体内进行增益、缺失和挽救实验，以评估HMGB3下游通路的作用。

研究结果显示，HMGB3在原发性LUAD病变和脑转移灶中显著上调，其表达增加与LUAD患者预后不良密切相关，尤其是在并发脑转移的患者中。HMGB3增强了LUAD细胞的迁移、侵袭能力以及上皮-间质转化（EMT）特性，促进了脑转移的发展。机制上，HMGB3招募并结合单链DNA结合蛋白1（SSBP1），诱导其核转位并重新编程线粒体代谢，从而提高细胞质中的活性氧（ROS）水平。这一过程通过下调磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）激活了PI3K-Akt信号通路，最终促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT。

本研究揭示了HMGB3在LUAD脑转移中的关键作用，展示了其通过调控线粒体代谢，协调肿瘤细胞对大脑微环境的适应能力。这些发现为LUAD脑转移的治疗提供了潜在的靶点。此外，研究还探讨了HMGB3在不同肿瘤微环境中的功能差异，以及其与SSBP1的相互作用如何影响线粒体代谢和ROS水平，从而调控PI3K-Akt信号通路，促进肿瘤的侵袭和转移。研究还分析了HMGB3在LUAD患者中的表达水平与临床特征之间的关系，发现其表达水平与肿瘤的分期、脑转移的严重程度和术后治疗反应显著相关。通过多种实验方法，包括细胞培养、基因表达分析、免疫组化、细胞侵袭和迁移实验、细胞周期分析以及ROS和线粒体膜电位（MMP）的检测，研究团队验证了HMGB3在LUAD脑转移中的核心作用。

研究还发现，HMGB3通过影响SSBP1的核转位，调控线粒体代谢，进而通过ROS信号通路影响PTEN的表达，激活PI3K-Akt信号通路，最终促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。这些机制为理解肿瘤细胞如何适应不同的微环境提供了新的视角，并为开发针对LUAD脑转移的特异性诊断和治疗方法提供了科学依据。研究还指出了HMGB3在不同肿瘤类型中的潜在作用，特别是在肺癌和其他上皮性癌症中的致癌性。研究结果表明，HMGB3可能通过影响线粒体代谢和ROS水平，在多种癌症的进展和转移中发挥重要作用。

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。例如，原发性LUAD队列中的肿瘤驱动基因数据不完整，可能受到历史技术限制和不同机构实验方法差异的影响。此外，使用单一细胞系建立脑转移模型可能无法完全反映临床中不同原发性肿瘤类型和分子亚型的异质性。因此，未来的研究需要进一步验证HMGB3诱导的SSBP1动态变化及其在侵袭-转移级联反应中的作用，以及HMGB3-SSBP1相互作用对维持细胞氧化还原平衡的调控机制。这些发现不仅加深了我们对肿瘤转移机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。