综述：探讨在疾病背景下，乳酰化作用与巨噬细胞极化之间相互影响的机制

《Clinical and Translational Medicine》：Exploring the mechanisms of mutual influence between lactylation and macrophage polarization in the context of disease

乳酰化作为表观遗传调控新机制，通过H3K18等位点的修饰影响巨噬细胞M1/M2极化平衡，在肿瘤进展和炎症调控中起双重作用。研究揭示了乳酰化通过调控HIF-1α、STAT3等通路影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，同时发现其与糖尿病、神经退行性疾病等代谢相关疾病的关联。靶向乳酰化修饰的酶类（如HDAC3）或代谢通路（如MCT1）可能为癌症免疫治疗和炎症性疾病提供新策略。

　　乳酸化是一种由乳酸衍生的乳酰辅酶A介导的翻译后修饰，近年来被证实是调控基因表达的重要表观遗传机制之一。这一过程不仅与细胞代谢活动密切相关，还在免疫细胞的分化与功能调控中扮演关键角色，尤其是在肿瘤和炎症微环境中。乳酸化作为一种新兴的表观遗传调控手段，其影响范围已经超越了传统的表观遗传修饰，如乙酰化、甲基化和磷酸化等，成为研究者关注的热点。乳酸化通过影响组蛋白的修饰状态，进而改变基因表达，影响免疫细胞的功能，最终对多种疾病的发展产生深远影响。这种机制在肿瘤细胞和免疫细胞之间形成了复杂的相互作用网络，可能为疾病的治疗提供新的思路。

在肿瘤微环境中，乳酸化不仅调控肿瘤细胞自身的代谢活动，还显著影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化状态。研究表明，乳酸化与TAMs向M2型极化密切相关，而M2型巨噬细胞在肿瘤发生、转移和免疫逃逸中发挥重要作用。这种极化不仅增强了肿瘤细胞的增殖能力，还通过多种信号通路，如PI3K/AKT、mTOR和HIF-1α，促进肿瘤的发展。在某些情况下，乳酸化还与肿瘤细胞的耐药性相关，例如通过影响组蛋白的修饰状态，提高DNA修复能力，降低化疗药物的效果。因此，调控乳酸化水平可能成为治疗肿瘤的重要策略之一。

与此同时，乳酸化在炎症性疾病中也表现出重要的调控作用。在多种炎症反应中，乳酸通过与巨噬细胞受体如GPR81的相互作用，影响巨噬细胞的极化状态。这种调控不仅限于细胞内的代谢活动，还涉及细胞间的信号传递，从而对炎症反应的进程产生深远影响。例如，在动脉粥样硬化和类风湿性关节炎等疾病中，乳酸化促进巨噬细胞向M2型极化，有助于炎症的缓解和组织修复。然而，某些情况下，乳酸化也可能加剧炎症反应，如在败血症中，乳酸的积累导致巨噬细胞的过度激活，引发细胞因子风暴，从而加重病情。因此，针对乳酸化机制的调控，可能为治疗炎症性疾病提供新的靶点。

乳酸化还与多种代谢疾病和慢性病的发展密切相关。例如，在非酒精性脂肪肝病和糖尿病相关疾病中，乳酸化不仅影响肝细胞的代谢活动，还通过调控巨噬细胞的极化状态，影响炎症反应和组织修复。此外，乳酸化在神经系统疾病如阿尔茨海默病中也显示出潜在的治疗价值。通过调控乳酸化水平，可能有助于减轻神经炎症反应，改善神经功能。在眼科疾病如视网膜病变中，乳酸化通过影响基因表达，促进炎症反应和组织损伤，调控这些过程可能成为治疗的关键。

此外，乳酸化在组织修复和再生过程中也发挥重要作用。例如，在心肌损伤后，乳酸通过调控巨噬细胞的极化状态，促进组织修复和再生。同时，乳酸化还与某些慢性炎症性疾病如肺纤维化和肝纤维化密切相关，通过影响细胞外基质的沉积，促进组织损伤的修复或恶化。因此，乳酸化的调控可能成为治疗这些疾病的重要手段。

随着研究的深入，乳酸化机制的复杂性逐渐显现。它不仅涉及组蛋白的修饰，还影响非组蛋白的活性，如HMGB1、NEDD4等，这些修饰通过不同的途径调控细胞功能，进而影响疾病的发生和发展。此外，乳酸化与多种代谢途径相互作用，如糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化等，形成复杂的调控网络。这种网络不仅在肿瘤和炎症中起作用，还可能在其他疾病如糖尿病、代谢综合征和自身免疫性疾病中发挥作用。

因此，研究乳酸化及其在不同疾病中的作用，不仅有助于理解细胞代谢与免疫调控之间的相互关系，还可能为疾病的治疗提供新的思路和方法。通过调控乳酸化水平，可以改变巨噬细胞的极化状态，进而影响疾病的发展。这为开发新的治疗策略提供了可能性，如通过药物干预调控乳酸化相关的酶或受体，或者通过基因编辑技术改变乳酸化修饰的关键位点。这些研究不仅加深了我们对乳酸化机制的理解，也为临床治疗提供了新的方向。