通过药代动力学-药效动力学建模研究醛固酮合成酶抑制剂对醛固酮调节机制的见解

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Insights Into Aldosterone Regulation Through Pharmacokinetic–Pharmacodynamic Modeling of an Aldosterone Synthase Inhibitor

醛固酮药代动力学-药效学模型研究显示，路恩德罗酸通过线性混合两室模型调控其昼夜节律合成与抑制，食物依赖吸收和肾上腺分布影响显著，血浆肾素活性反弹效应及7天抑制后的反弹现象被揭示。

　　

摘要

醛固酮是一种盐皮质激素，对调节肾功能和血压至关重要。尽管其在临床上的重要性显而易见，但醛固酮的药代动力学（PK）和生理动态的关键方面仍不完全清楚。我们通过一系列研究开发了一个半机制性的药代动力学-药效学（PK-PD）模型，以描述在昼夜节律产生的情况下，以及被选择性醛固酮合成酶抑制剂lorundrostat抑制时的醛固酮动态变化。利用已发表的健康受试者单剂量和多剂量研究数据，我们采用线性混合双室模型（2CM）对lorundrostat的药代动力学进行了建模，该模型考虑了食物对吸收和肾上腺分布的影响。通过对醛固酮药代动力学的独立分析，获得了用于描述昼夜节律产生及lorundrostat抑制作用的2CM模型参数。24小时给药前的醛固酮浓度变化通过双谐波昼夜函数进行描述，这些函数反映了禁食对激素产生时间和幅度的影响。lorundrostat对醛固酮产生的抑制作用通过结合昼夜节律产生和2CM药代动力学的扩展间接响应模型进行拟合。研究表明，该抑制剂对醛固酮合成的抑制率约为90%，且在低剂量下即可达到IC₅₀值。这种抑制作用会逐渐引发血浆肾素活性的代偿性增加，预计在连续给药7天或更长时间后会出现醛固酮水平的反弹效应。敏感性分析进一步验证了模型中影响醛固酮动态的因素。该模型提供了一个系统层面的框架，有助于区分醛固酮调节的生理和药理机制，为醛固酮合成酶抑制剂的临床试验设计提供支持，并可能为开发更复杂的RAAS调控肾和心血管功能的模型提供参考。

图形摘要

这是一个整合了醛固酮及其合成酶抑制剂lorundrostat的药代动力学（PK）-药效学（PD）模型。lorundrostat的药代动力学采用双室模型进行描述，其中肾上腺部分通过PBPK（体液-组织分布模型）进行模拟；醛固酮的药代动力学则采用包含转运室和间接响应组分的双室模型进行拟合，该间接响应组分与血浆肾素活性（PRA）的变化相关。右侧面板展示了单剂量（50 mg）和多剂量（120 mg）给药情况下的模型拟合结果，包括lorundrostat浓度、醛固酮抑制程度以及PRA动态的变化。

利益冲突

作者声明与本研究无任何利益冲突。