在RET融合阳性的癌细胞中，RET和SRC的双重靶向作用具有协同效应

《Molecular Oncology》：Dual targeting of RET and SRC synergizes in RET fusion-positive cancer cells

RET融合阳性癌症中，达沙替尼与选择性RET抑制剂（如pralsetinib）联用可协同抑制PAK和AKT/mTOR信号通路，增强疗效并逆转耐药性。新型SRC抑制剂eCF506同样有效，提示联合靶向RET和SRC是临床可行的策略。

　　RET基因融合是多种癌症中重要的驱动因素，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）和乳头状甲状腺癌（PTC）中较为常见。这类融合蛋白由于失去了正常的调控和跨膜结构域，通常会表现出持续的激活状态，从而促进下游信号通路的异常活动，包括MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK2/STAT3通路，这些通路与细胞的增殖、存活和迁移密切相关。尽管针对RET的靶向治疗药物如pralsetinib和selpercatinib在临床上取得了一定成效，但很多患者仍然会发展出耐药性，尤其是通过RET非依赖性的旁路机制。因此，探索新的联合治疗策略，以增强现有治疗的有效性并克服耐药性，成为当前研究的重点。

研究发现，多靶点的SRC酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼（dasatinib）能够显著增强RET TKI在RET融合阳性癌细胞中的疗效。这种协同作用并非由达沙替尼的非特异性靶点导致，而是通过直接抑制SRC实现的。通过遗传补救实验进一步验证了这一结论，表明达沙替尼与RET TKI的协同效应确实依赖于SRC的抑制。此外，通过磷酸化蛋白质组学分析和选择性抑制剂以及小干扰RNA（siRNA）的验证，发现协同效应主要通过抑制下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PAK信号通路实现，同时AKT和核糖体蛋白S6也发挥了部分作用。

值得注意的是，研究还发现新一代的临床SRC抑制剂eCF506（NXP900）同样能够与RET TKI产生协同效应，进一步支持了SRC作为潜在治疗靶点的可行性。此外，达沙替尼和eCF506在克服selpercatinib耐药性方面也显示出显著的效果，表明在TKI耐药的情况下，抑制SRC可能是一个有效的策略。

这些结果揭示了RET和SRC信号通路之间的相互作用机制，尤其是在RET融合阳性NSCLC和PTC细胞中。通过同时靶向这两个通路，可以显著增强抗肿瘤效果，并可能在临床中具有广泛应用的潜力。这种联合治疗策略不仅适用于初次治疗的患者，还可能帮助那些已经出现耐药性的患者恢复对RET TKI的敏感性。因此，研究为RET融合阳性癌症的治疗提供了新的思路和可能的临床应用方向。

研究过程中采用了多种实验方法，包括细胞存活率测定、克隆形成实验、Western blot分析以及磷酸化和表达蛋白质组学分析。通过这些方法，研究人员不仅评估了药物的协同效应，还深入探讨了其分子机制。结果显示，抑制SRC可以显著增强RET TKI对癌细胞的杀伤作用，这主要归因于对PAK和AKT/mTOR信号通路的抑制。PAK作为SRC下游的重要靶点，其激活状态与细胞的迁移、侵袭和耐药性密切相关。同时，AKT和mTORC1的抑制也对细胞的存活和增殖产生重要影响。这些发现表明，同时靶向RET和SRC信号通路可以更有效地抑制癌细胞的生长和扩散。

此外，研究还发现，即使在存在RET突变的情况下，SRC抑制剂仍能显著增强RET TKI的疗效。这表明，除了直接针对RET的治疗，抑制SRC可能在治疗耐药性癌症中具有重要作用。同时，研究也强调了在治疗策略中考虑个体差异的重要性，因为不同的癌症类型和基因突变可能会影响药物的效果。例如，某些细胞系在SRC抑制剂的作用下表现出更强的敏感性，而另一些则可能需要不同的组合方案。

在临床应用方面，研究指出，新一代的SRC抑制剂eCF506因其更高的选择性和更强的抑制效果，可能成为与现有RET TKI联合使用的重要候选药物。然而，目前针对PAK的抑制剂尚未广泛应用于临床，这提示未来需要更多的研究来探索这类药物的潜在应用价值。同时，研究也指出，对于某些特定的癌细胞系，可能需要更个性化的治疗方案，以确保药物的协同效应最大化。

总体而言，这项研究不仅揭示了RET和SRC信号通路之间的相互作用机制，还为未来的联合治疗策略提供了重要的理论基础和实验依据。通过同时抑制这两个通路，可以更有效地控制RET融合阳性癌症的进展，并可能为那些对现有治疗耐药的患者带来新的希望。研究结果强调了在癌症治疗中，结合多个信号通路抑制剂的重要性，以及对靶点特异性药物的进一步开发需求。未来的研究可以进一步探索这些联合治疗策略在临床中的实际应用效果，并优化治疗方案以提高患者的生存率和生活质量。