综述：幕后揭秘：EMILIN/Multimerin家族如何影响癌症的发展趋势

《The FEBS Journal》：Behind the scenes: how the EMILIN/Multimerin family shapes the cancer landscape

EMILIN/Multimerin蛋白家族通过调节细胞外基质（ECM）动态重塑，影响肿瘤细胞增殖、血管/淋巴管生成及免疫微环境，其中EMILIN-1抑制增殖并调控淋巴管结构，EMILIN-2通过TRAIL受体诱导凋亡并影响Wnt信号通路，Multimerin-2抑制血管生成并维持内皮屏障。其降解产物可作为生物标志物，在乳腺癌、肺癌等多种癌症中呈现预后相关性。

　　在近年来的研究中，肿瘤微环境（TME）作为癌症进展的重要调控因子，得到了广泛的关注。肿瘤微环境中的一个核心组成部分——细胞外基质（ECM）——在肿瘤发展过程中经历了动态的重塑，并在疾病发生机制中发挥着关键作用。本文探讨了EMILIN/Multimerin蛋白家族，作为细胞外基质功能多样性和复杂性的典范，其在癌症中的作用尤为突出。这些蛋白质由于其复杂的结构域架构，能够与多种细胞成分发生多样的相互作用，不仅直接调控肿瘤细胞的增殖和迁移，还影响肿瘤微环境中的其他元素，如血管、淋巴管和免疫细胞。此外，这些蛋白质还可能受到蛋白酶的加工处理，这种加工既可能破坏其原始功能，也可能产生具有新生物学功能的活性片段。值得注意的是，某些EMILIN/Multimerin蛋白的片段可以在生物体液中检测到，这表明它们可能作为预测或预后生物标志物，为个性化治疗策略的开发提供了新的方向。

肿瘤的发展不仅依赖于基因突变，还受到肿瘤微环境的显著影响。细胞外基质不仅在维持组织结构和调控细胞行为中起着关键作用，还在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用。在正常组织中，细胞外基质通过提供结构支持和参与生物化学信号传导，保持组织稳态。然而，在肿瘤环境中，细胞外基质的结构和功能发生显著变化，某些成分如胶原蛋白、纤维连接蛋白和透明质酸被异常过量表达，导致基质变得更加致密和僵硬，这有助于肿瘤细胞的存活、迁移和侵袭。此外，过度的细胞外基质沉积可能形成纤维化组织，限制治疗药物对肿瘤核心的渗透，从而影响治疗效果。相反，某些细胞外基质分子可能因蛋白酶（如金属蛋白酶MMPs和其他蛋白酶）的降解而减少或被切割，这种降解过程生成的活性片段通常会促进肿瘤进展，为肿瘤细胞提供新的迁移路径。

EMILIN/Multimerin蛋白家族在肿瘤微环境中的作用不仅限于直接影响肿瘤细胞行为，还涉及与其他微环境成分的复杂相互作用。例如，EMILIN-1能够通过与整合素α4β1和α9β1结合，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，从而发挥肿瘤抑制作用。此外，EMILIN-1的缺失可能导致淋巴管结构的不稳定，从而加剧转移并影响淋巴引流，进而维持慢性炎症状态。EMILIN-2则通过与死亡受体DR4和DR5的结合，触发凋亡，同时通过阻断Wnt信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖。这些作用可能与某些肿瘤类型中EMILIN-2的表达变化相关，例如在乳腺癌和卵巢癌中，EMILIN-2的表达与预后相关，且在某些情况下可能作为生物标志物使用。

EMILIN-2的表达模式在多种癌症中显示出复杂性，如在肝癌和肾癌中，其表达水平与患者预后和治疗反应相关。同时，EMILIN-2在某些肿瘤中被蛋白酶降解，这种降解可能削弱其抗增殖作用，从而促进肿瘤生长。在肿瘤微环境中，EMILIN-2还可能通过调控血管生成相关通路，如EGFR、Jak2-STAT3和IL-8信号通路，来影响血管稳定性，进而影响肿瘤的治疗效果。此外，EMILIN-2还可能通过与CD93和CLEC14A等C型凝集素结构域（CTLD）家族受体的相互作用，调控血管生成和微环境动态。

EMILIN-3的功能研究相对较少，但已有研究表明其在低级别胶质瘤中表达上调，与肿瘤分级和不良预后相关。此外，EMILIN-3可能通过影响TGF-β的成熟，间接调控肿瘤微环境的免疫状态。在某些癌症类型中，如胃癌和头颈鳞状细胞癌，EMILIN-1和EMILIN-2的表达可能与疾病进展和治疗效果相关，其表达水平的异常可能与DNA甲基化、基因突变或蛋白酶的加工有关。

Multimerin-1和Multimerin-2作为EMILIN/Multimerin蛋白家族的其他成员，其在肿瘤微环境中的作用也受到关注。Multimerin-1在血小板生物学和止血过程中起重要作用，而其在肿瘤微环境中的作用尚不明确。Multimerin-2则主要通过调控血管生成相关信号通路，如VEGFR2的磷酸化，抑制血管生成，从而限制肿瘤的血液供应。此外，Multimerin-2可能通过与CD93和CD248的相互作用，维持内皮细胞之间的连接完整性，进而影响肿瘤的血管结构和药物递送效率。

EMID1和EMID2作为EMILIN/Multimerin蛋白家族的其他成员，其在癌症中的作用尚不明确。然而，有研究显示，EMID1可能在乳腺癌和前列腺癌中通过调控细胞粘附和免疫浸润，影响肿瘤进展。EMID2则可能通过抑制TGF-β的成熟，阻止癌相关成纤维细胞（CAFs）的激活，从而减少细胞外基质的僵硬性，抑制肿瘤侵袭性。

综上所述，EMILIN/Multimerin蛋白家族在肿瘤生物学中具有深远的影响。这些蛋白不仅在肿瘤细胞行为中发挥直接调控作用，还通过影响血管生成、淋巴管生成和免疫反应等复杂网络，对肿瘤的进展产生间接作用。然而，目前的研究仍存在诸多空白，特别是对于EMILIN-3、EMID1和EMID2的具体作用机制和临床意义仍需进一步探索。未来的研究应着重于利用条件性敲除小鼠模型，结合不同的分子和细胞实验，系统性地评估这些蛋白家族成员在肿瘤发展中的作用。同时，需要进一步研究这些蛋白在不同肿瘤亚型和阶段中的表达模式，以及它们在生物体液中的存在形式和与临床结果的相关性，从而为癌症的诊断和治疗提供新的思路和工具。