利妥昔单抗在新发全身性重症肌无力中的应用：RINOMAX临床试验的长期随访

《European Journal of Neurology》：Rituximab in New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: Long-Term Follow-Up of the RINOMAX Clinical Trial

利妥昔单抗早期治疗可降低新发全身性重症肌无力患者长期疾病活动度及住院和救援治疗风险，但B细胞耗竭相关感染风险仍需警惕。

　　在本研究中，我们回顾了RINOMAX试验的长期随访结果，以进一步评估利妥昔单抗（rituximab，简称RTX）在新发全身性重症肌无力（generalized myasthenia gravis, MG）患者中的疗效与安全性。RINOMAX试验最初显示，在12个月内，RTX相较于标准治疗在改善疾病活动和减少治疗负担方面具有显著优势。然而，关于其在更长时间范围内是否持续有效，以及长期使用是否会带来额外的风险，仍存在不确定性。本研究通过对所有46名在48周后仍存活的参与者进行跟踪分析，揭示了RTX在长期治疗中的表现及其潜在影响。

重症肌无力是一种罕见的自身免疫性疾病，其主要特征是肌肉无力，严重时可能导致危及生命的肌无力危象（myasthenic crisis）。该病的发病率约为每10万人中有1.5至2例，而其中约70%的患者体内可检测到针对乙酰胆碱受体（AChR）的自身抗体，少数患者则携带针对肌肉特异性激酶（MuSK）或脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）的抗体，或者属于无抗体的“血清阴性”类型。根据病情严重程度，重症肌无力可分为眼肌型（ocular MG）和全身型（generalized MG）。全身型MG相较于眼肌型，其病情更为严重，且更容易进展为危及生命的并发症。因此，对于全身型MG患者而言，寻找有效的长期治疗方案具有重要的临床意义。

目前，重症肌无力的标准治疗方案主要依赖于糖皮质激素（如泼尼松）作为一线治疗药物，但其长期使用可能导致代谢紊乱、骨质疏松等副作用。为提高治疗的耐受性，常采用逐渐减量的策略，同时联合使用其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或他克莫司等。尽管这些药物在某些患者中显示出一定的疗效，但其效果因人而异，且在新发全身型MG中的研究相对有限。此外，一些新型生物制剂，如针对补体系统或新生儿Fc受体（FcRn）的药物，已被证明对难治性MG有效，但其成本较高，且在许多国家的可及性有限。

利妥昔单抗是一种针对B细胞的免疫抑制剂，最初用于治疗B细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎和血管炎等疾病。尽管其在重症肌无力中的应用仍处于探索阶段，但多项研究和荟萃分析提示，利妥昔单抗可能对某些类型重症肌无力患者具有一定的疗效，尤其是对MuSK阳性患者。然而，此前一项针对AChR阳性重症肌无力患者的安慰剂对照试验并未显示利妥昔单抗在减少糖皮质激素使用方面的显著优势。不过，RINOMAX试验显示，单次500毫克利妥昔单抗在12个月内相较于安慰剂能显著改善病情，并减少对糖皮质激素的依赖。为了进一步了解利妥昔单抗作为新发全身型MG患者一线治疗的长期效果，本研究对RINOMAX试验的参与者进行了长期随访。

本研究共纳入47名新发全身型MG患者，其中25人接受利妥昔单抗治疗，22人接受安慰剂。在48周后，由于一名患者因急性心肌梗死去世，最终有46名患者继续参与随访，随访时间长达7.6年。所有参与者均通过临床常规随访，数据被记录在瑞典重症肌无力注册系统（Swedish MG registry, MGreg）中，并结合病历回顾以评估安全性事件。研究者将参与者分为三组：初始接受利妥昔单抗的“早期RTX”组（25人）、在试验期间接受利妥昔单抗的“延迟RTX”组（16人）以及从未接受利妥昔单抗的“从未RTX”组（6人）。分析重点放在48周之后的长期随访数据上。

结果显示，相较于安慰剂组，接受利妥昔单抗的患者在12个月和24个月时，其平均时间加权定量重症肌无力评分（QMG）显著降低（12个月时，MD为2.9，95% CI为0.9–4.9；24个月时，MD为2.6，95% CI为0.3–4.9），且趋势在更长时间点依然存在。此外，早期接受利妥昔单抗的患者，其肌无力活动指数（MG-ADL）和泼尼松剂量也表现出更优的结果。然而，对于需要使用挽救性治疗（rescue treatment）的事件发生率，早期RTX组相较于安慰剂组虽有下降趋势，但并未达到统计学意义上的显著差异。值得注意的是，延迟RTX组的挽救性治疗发生率高于早期RTX组，这可能与这些患者病情更为活跃有关。

在感染风险方面，研究发现，接受利妥昔单抗的患者中，有12.5%和18.8%的人出现了严重感染，其中部分感染需要住院治疗。尽管这些感染事件的总体发生率较低，但感染类型以细菌性感染为主，包括带状疱疹、重症感染等。此外，一名未接种疫苗的男性患者因新冠感染导致呼吸衰竭而死亡，进一步凸显了利妥昔单抗治疗可能带来的感染风险。值得注意的是，从未接受利妥昔单抗的患者中，也有16.7%的人出现严重感染，这表明感染风险并非完全由利妥昔单抗引起，而可能与患者个体差异有关。

研究还评估了MG状态和治疗强度（MGSTI）等级，发现早期接受利妥昔单抗的患者在24个月和36个月时，其MGSTI等级较低，表明治疗强度较小，且病情控制较好。相比之下，延迟RTX组和从未RTX组的MGSTI等级较高，提示其治疗负担更重。尽管从未RTX组的患者在治疗强度方面表现较弱，但其感染发生率也相对较低，这可能与其较低的免疫抑制水平有关。

总体而言，本研究的结果表明，利妥昔单抗在长期随访中仍能维持一定的疾病控制效果，减少因病情加重而需要住院或使用挽救性治疗的事件。然而，其与感染风险的关联仍然值得关注，尤其是在老年患者或有其他合并症的个体中。此外，由于研究样本量较小，部分子组（如从未RTX组）的统计结果存在较大的置信区间，这限制了对某些结论的确定性。

尽管研究存在一定的局限性，例如随访并非结构化且依赖于常规临床记录，但研究团队通过与瑞典国家医疗指南和医疗体系相结合，确保了数据的完整性。此外，由于缺乏系统记录的不良事件数据，研究者仅关注需要住院治疗的感染和死亡原因。这种研究设计虽然可能遗漏一些细节，但也为长期随访提供了有价值的参考。

综上所述，本研究的结果为利妥昔单抗在新发全身型重症肌无力中的长期疗效与安全性提供了重要信息。尽管其在降低疾病活动和减少治疗负担方面表现出一定的优势，但感染风险仍需引起重视。未来的研究应进一步探讨利妥昔单抗在不同患者群体中的疗效与安全性，并探索能够预测疾病严重程度的生物标志物，以便更精准地选择适合接受该治疗的患者。此外，还需评估不同治疗时机对长期预后的影响，以及如何通过疫苗接种等策略降低感染风险，从而优化治疗方案，提高患者的生活质量。