通过壳聚糖-番荔枝叶提取物薄膜实现β-阻断剂盐酸阿替洛尔的持续药物释放

《RSC Pharmaceutics》：Sustained drug delivery of the β-blocker acebutolol hydrochloride via chitosan–bilimbi leaf extract films

本研究开发了一种基于甲壳素（CH）和比目叶提取物（ABE）的生物相容性薄膜，用于持续释放β受体阻滞剂阿替洛尔盐酸盐（AH）。通过调整ABE浓度，优化了薄膜的结晶性、机械强度和药物释放动力学，同时保持生物相容性和抗菌活性。结果显示，低浓度ABE的薄膜（CAD-1）在药物负载效率（78.66%）和24小时累积释放量（25%）方面表现最佳，释放机制符合非菲克扩散模型。所有薄膜均表现出优异的生物相容性（细胞存活率>90%）和抗菌效果。该研究为绿色可持续的药物递送系统提供了新思路。

　　本研究旨在开发一种具有生物相容性的聚合物薄膜，用于持续释放β受体阻断剂乙酰普萘洛尔盐酸盐（Acebutolol Hydrochloride, AH）。这些薄膜以壳聚糖（Chitosan, CH）为基材，结合不同浓度的Averrhoa bilimbi叶提取物（Averrhoa bilimbi Leaf Extract, ABE）作为天然添加剂。ABE被认为具有潜在的抗菌性能，因此被引入以增强CH薄膜的结构、机械、热学和形态特性。研究通过一系列分析手段，包括结晶度、光谱学、机械性能、热性能、形态学评估等，对薄膜进行了详细表征。同时，还进行了药物释放行为、细胞毒性测试以及微生物抗性评估，以验证其作为药物输送系统的可行性。

CH是一种天然的阳离子聚合物，因其结构中含有的功能性活性基团而具有丰富的物理化学特性。它被广泛应用于医药领域，如药物载体、伤口敷料和抗菌材料。CH的生物可降解性、生物相容性以及较低的免疫原性和毒性，使其成为药物输送系统中的理想材料。然而，CH本身存在高吸水性以及机械性能不足等问题，这在一定程度上限制了其在可控药物释放技术中的应用。因此，研究通过将CH与合适的生物活性成分（如植物提取物）结合，以改善其性能。

Averrhoa bilimbi（bilimbi）是一种在热带和亚热带地区广泛分布的植物，其叶子富含多种药用化学成分，包括糖类、黄酮类、酚类、皂苷等，这些成分赋予其抗菌、抗癌、抗氧化等特性，同时也具有调节胆固醇水平的潜力。将ABE与CH结合，不仅有助于提升药物的释放效率，还可能增强薄膜的抗菌性能，从而拓展其在药物输送系统中的应用范围。

本研究采用溶剂铸造法（solvent casting technique）制备了含有AH的CH/ABE复合薄膜。通过调节ABE的浓度，研究者发现不同浓度的ABE对薄膜的性能有显著影响。实验结果表明，最低浓度的ABE（CAD-1）使得薄膜表现出最佳的膨胀行为（约200%）和最高的药物释放率（约25%），同时具备较高的药物负载量（约78%）和封装效率（约19%）。此外，释放动力学符合Higuchi模型和Korsmeyer–Peppas模型，表明药物释放机制涉及非Fickian扩散，即药物的释放不仅受到扩散的影响，还与基质的膨胀有关。这一发现为理解药物释放行为提供了重要依据。

研究还通过X射线衍射（XRD）分析了薄膜的结晶度。结果表明，随着ABE浓度的增加，薄膜的结晶度也有所提升。这可能是因为ABE中的多酚类、羧酸类和羟基类化合物能够与壳聚糖的多糖基质形成强氢键，从而提高基质的致密性。此外，红外光谱（FTIR）分析进一步支持了这一观点，显示CH与ABE之间存在显著的氢键相互作用，这有助于增强基质的结构稳定性。同时，薄膜的机械性能，如拉伸强度和延展性，也因ABE的添加而发生改变。总体而言，薄膜的机械性能随着ABE浓度的增加而逐渐下降，而延展性则有所提升，这表明ABE在改善薄膜柔韧性方面发挥了重要作用。

为了评估薄膜的生物相容性，研究采用MTT法检测其对L929小鼠皮肤成纤维细胞的细胞毒性。结果显示，所有薄膜均表现出良好的细胞活性，细胞存活率均超过90%，说明其对细胞无明显毒性，具有良好的生物相容性。此外，薄膜的抗菌性能也通过与金黄色葡萄球菌（Gram-positive）和大肠杆菌（Gram-negative）的抑制区测试进行了评估。实验表明，随着ABE浓度的增加，薄膜对大肠杆菌的抑制效果显著增强，而对金黄色葡萄球菌的抑制作用则相对有限。这可能与ABE中的某些成分（如多酚类物质）对不同细菌结构的渗透能力有关。

薄膜的膨胀行为和药物释放特性是其作为药物输送系统的重要指标。研究发现，随着ABE浓度的增加，薄膜的膨胀能力逐渐减弱，而药物释放率则呈现一定的持续性。这表明ABE的加入有助于调控药物释放速率，避免药物的快速释放（burst release），从而实现更可控的释放模式。此外，薄膜的膨胀行为与药物释放速率密切相关，这可能是由于膨胀过程中基质结构的松动，促进了药物的扩散。

药物的封装效率和负载能力也是评估药物输送系统性能的关键参数。研究发现，随着ABE浓度的增加，药物的封装效率有所下降，而负载能力则略有降低。这可能是因为ABE的某些成分占据了部分药物的空间，影响了其在基质中的分布。然而，CAD-1薄膜表现出最佳的封装效率，这表明其在药物封装和释放方面具有良好的平衡性。该薄膜不仅能够有效负载药物，还能在较长时间内维持药物的稳定释放，为药物输送系统的设计提供了重要参考。

从动力学角度来看，药物释放行为被归类为非Fickian扩散机制，这与Higuchi和Korsmeyer–Peppas模型的结果一致。非Fickian扩散机制表明，药物的释放不仅受到扩散的影响，还受到基质膨胀和药物扩散的共同作用。这种机制在药物输送系统中具有重要意义，因为它可以实现更持久的药物释放，从而减少给药频率，提高治疗效果。此外，研究还发现，随着ABE浓度的增加，薄膜的释放速率在某些时间点出现了短暂的突增，这可能是由于基质结构的变化导致的药物释放行为波动。

综上所述，本研究开发的CH/ABE复合薄膜在结构、机械性能、热稳定性、膨胀行为、药物释放特性以及生物相容性和抗菌性能方面均表现出良好的特性。其中，CAD-1薄膜在药物释放率、膨胀行为和封装效率方面表现最优，表明其在药物输送系统中的应用潜力。此外，研究还强调了使用植物基和可生物降解材料的重要性，这不仅有助于提升药物输送系统的安全性，还符合可持续化学的发展趋势，减少了药物输送过程中的环境影响。

本研究的成果为药物输送系统的开发提供了新的思路，特别是在利用天然提取物来增强基质性能方面具有重要意义。未来的研究可以进一步探索ABE的浓度对药物释放模式的调控能力，以及其在不同环境条件下的稳定性。此外，还可以通过引入其他功能性成分，进一步优化薄膜的性能，以满足不同药物输送需求。这种基于自然材料的药物输送系统有望在未来的医疗应用中发挥重要作用，特别是在需要长期、持续药物释放的治疗场景中。