形成盐类的理想组合：vinpocetine和tosylic酸

《RSC Pharmaceutics》：The ideal duo for salt formation: vinpocetine and tosylic acid

通过水辅助研磨和纯净研磨制备了vinpocetine的两类新型盐，结晶盐经单晶X射线衍射证实为稳定盐形式，非晶盐通过XPS验证其离子特性。两者均显著提高37℃磷酸盐缓冲液中的溶解度，结晶盐达5.37 mg/L，平衡时间缩短50%。热分析显示结晶盐熔点199.63℃，玻璃化转变温度81℃，稳定性良好，非晶盐存在表面吸湿变色现象但可恢复。

　　本研究通过一种简单且高度可持续的机械化学方法，成功制备了两种新型的可溶性盐——秦皮啶（vinpocetine）与对甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid）形成的结晶盐和非晶盐。这些盐的形成过程避免了传统溶剂法的复杂步骤，为药物开发提供了新的思路。秦皮啶是一种已知对脑部血液循环具有显著作用的化合物，但其在水中的溶解性极低，限制了其在临床中的广泛应用。通过机械化学方法，研究人员能够显著提高其在生理条件下的溶解性能，从而改善其药效和生物利用度。

机械化学方法通常指的是在没有溶剂的条件下，利用机械能（如研磨）来驱动化学反应。这种方法不仅简化了制备过程，还减少了对环境的影响，符合绿色化学的发展趋势。在本研究中，使用了两种不同的研磨方式：一种是水辅助研磨（water-assisted grinding, WAG），另一种是无溶剂研磨（neat grinding, NG）。水辅助研磨在研磨过程中加入了适量的水，从而形成了结晶盐，而无溶剂研磨则直接在固体粉末状态下进行，最终得到了非晶盐。这两种盐的形成过程均未涉及额外的溶剂，这在一定程度上提高了实验的环保性和经济性。

为了验证这些盐的结构，研究团队采用了多种先进的分析技术。其中，单晶X射线衍射（single-crystal X-ray diffraction）用于解析结晶盐的晶体结构，确认其为秦皮啶与对甲苯磺酸形成的等摩尔盐。而非晶盐的离子特性则通过X射线光电子能谱（X-ray photoelectron spectroscopy, XPS）进行了确认。XPS技术能够有效检测分子中的质子化状态，从而揭示盐的形成过程。研究结果显示，无论是结晶盐还是非晶盐，其内部均存在稳定的离子相互作用，这表明机械化学方法在盐的形成过程中发挥了重要作用。

此外，研究团队还对两种盐的物理性质进行了详细分析。例如，通过差示扫描量热法（differential scanning calorimetry, DSC）和热重分析（thermogravimetric analysis, TGA），评估了它们的热稳定性。结晶盐表现出较高的熔点，达到了199.63°C，这说明其在热力学上具有更强的稳定性。而非晶盐则具有较高的玻璃化转变温度（glass transition temperature, Tg），约为81°C，这一特性有助于其在室温下保持非晶态，减少因分子运动而导致的再结晶倾向。TGA分析进一步支持了这些结论，表明结晶盐在加热过程中保持了其结构完整性，而非晶盐则在一定温度范围内表现出良好的热稳定性。

在溶解性方面，这两种盐均显示出优于纯秦皮啶的特性。研究团队在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中测试了它们的溶解行为，发现两种盐在37°C下达到热力学平衡所需的时间仅为纯秦皮啶的一半。这表明，机械化学方法不仅提高了盐的溶解速率，还增强了其在生理条件下的溶解度。特别是结晶盐，其溶解速率和溶解度均显著优于非晶盐，但非晶盐的溶解性也比纯药物提高了四倍，显示出良好的应用潜力。

值得注意的是，尽管对甲苯磺酸是一种强酸，但在机械化学过程中并未导致秦皮啶的显著降解。通过高效液相色谱（high-performance liquid chromatography, HPLC）分析，研究团队确认了两种盐中秦皮啶的回收率均较高，分别为97.21%和96.91%。这一结果表明，机械化学方法在制备过程中能够有效保留药物的化学结构，避免了传统方法中可能发生的副反应或降解现象。

在形态学分析方面，扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）和环境扫描电子显微镜（environmental scanning electron microscopy, ESEM）被用来观察盐的微观结构。结果表明，两种盐均形成了细小且均匀的粉末颗粒，其中结晶盐由大量微小晶体组成，而非晶盐则呈现出无定形结构。这些微观结构的变化不仅影响了盐的物理性质，也对其溶解行为产生了重要影响。

从应用角度来看，这两种盐的开发为秦皮啶的临床应用提供了新的可能性。由于其显著的溶解性提升，盐形式的秦皮啶可能更适合用于口服制剂，从而提高其生物利用度。此外，结晶盐在高湿度条件下仍表现出良好的稳定性，而非晶盐虽然具有较高的吸湿性，但在干燥环境中也能保持其结构，这使得它们在实际应用中具有一定的灵活性。研究还发现，非晶盐在接触水分后会迅速转变为结晶盐，这进一步说明了两者之间可能存在的动态平衡关系。

本研究的结果不仅为秦皮啶的药物开发提供了新的思路，也为其他低溶解性药物的盐化研究提供了借鉴。通过机械化学方法，研究人员能够高效地制备出具有优良物理化学性质的盐形式，同时避免了传统方法中对溶剂的依赖和复杂的后处理步骤。此外，研究还揭示了机械化学过程中能量转化对盐形成的关键作用，以及不同研磨条件对最终产物形态的影响。这些发现对于推动绿色化学和可持续药物制备技术的发展具有重要意义。

综上所述，本研究通过机械化学方法成功制备了秦皮啶的两种新型盐形式，分别具有结晶和非晶结构。这些盐不仅在溶解性和热稳定性方面表现出色，而且在制备过程中具有较高的可持续性和效率。研究结果表明，机械化学方法在提高药物溶解性、优化药物性能方面具有广阔的应用前景，尤其适用于那些因溶解性问题而受到限制的药物。未来的研究可以进一步探索这些盐在不同药物制剂中的实际应用效果，以及其在体内的药代动力学行为，从而为临床提供更优的药物形式。