综述：GSK-3β抑制剂的构效关系：对阿尔茨海默病药物设计的启示

《RSC Medicinal Chemistry》：Structure–activity relationship of GSK-3β inhibitors: insight into drug design for Alzheimer's disease

阿尔茨海默病（AD）病理机制涉及GSK-3β异常激活导致tau蛋白过度磷酸化和Aβ斑块形成，现有药物仅缓解症状。针对GSK-3β开发新型抑制剂的研究聚焦结构-活性关系、分子对接及血脑屏障穿透性，为AD治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是认知功能障碍、记忆力减退以及思维和学习能力的下降。该疾病的精确病理生理机制尚不清楚；然而，诸如tau蛋白过度磷酸化、β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集和胆碱能功能障碍等理论可以解释其发病机制。目前可用的部分药物仅能缓解症状，而最近获批的单克隆抗体类药物则旨在清除聚集的β-淀粉样蛋白。目前正在进行大量研究，以开发针对多种途径的药物，其中的一个靶点是糖原合成酶激酶（GSK-3β）。GSK-3β在多种生理功能中起着重要作用，其调控异常可能导致阿尔茨海默病等病理状态。GSK-3β包含丝氨酸和苏氨酸残基，负责tau蛋白的磷酸化，并激活淀粉样前体蛋白（APP）以合成Aβ。因此，GSK-3β的功能异常会导致tau蛋白过度磷酸化，而Aβ斑块的形成最终会引发神经纤维缠结。为了开发GSK-3β抑制剂，必须了解候选药物中关键结构特征的要求，以便它们能够与活性位点相互作用。本文综述了最新的GSK-3β抑制剂及其设计策略、结构-活性关系（SAR）、分子对接特性以及在大脑各层中的渗透性。这一全面的综述可为读者提供开发用于治疗阿尔茨海默病的新GSK-3β抑制剂所需的结构信息。