系统性地检测癌驱动基因中的替代开放阅读框（altORFs）

《Journal of Molecular Evolution》：Systematic Detection of Alternative Open Reading Frames (altORFs) in Cancer Driver Genes

该研究基于五个预测标准，在人类癌症基因（COSMIC数据库）中发现251个新型交替开放阅读框（altORFs），其中41个高度保守，60个由癌症基因突变引起。通过质谱和核糖体 profiling 验证了38%的候选ORFs，并发现RET基因含3个altORFs，IDH2基因表达3个altORFs，TP53突变基因产生498nt长ORF。研究结果为癌症抗原来源提供了新视角，altORFs可能成为实验验证的新靶点。

　　

摘要

在蛋白质编码区域发现可翻译的替代开放阅读框（altORFs）扩展了病毒、原核生物和真核生物基因的编码潜力。实验和计算方法表明，哺乳动物中存在重叠的编码区域。在这项研究中，我使用了一种基于五个标准的预测方法来检测来自COSMIC癌症基因普查数据库的人类基因中的新altORFs。除了那些已明确的人类癌症特异性抗原（由altORFs表达）的例子外，COSMIC数据库中大量的核苷酸替换信息也可能包含以前未被发现的altORFs。根据这五个预测标准，我发现了251个新的altORFs，其中41个在哺乳动物中高度保守，60个是由于癌症基因的主要开放阅读框（ORF）中的核苷酸替换而产生的。通过对251个新altORFs中的38%进行了质谱分析和核糖体分析，我找到了实验证据。特别是，我在原癌基因RET中发现了三个altORFs，在异柠檬酸脱氢酶-2基因中发现了三个表达的altORFs，在突变的TP53基因中发现了一个长度为498个核苷酸（nt）的大型altORF。这项研究可能具有临床意义，因为癌症抗原的潜在来源可能包括来自目前未注释开放阅读框翻译的抗原。本研究中检测到的altORFs可以作为未来实验验证的候选对象。