利用纳米电喷雾技术制备pH响应性的双层药物释放隐形眼镜，用于眼部药物输送

《International Journal of Pharmaceutics》：Nanoelectrospray fabrication of pH-responsive double-layered drug-eluting contact lenses for ocular drug delivery

本研究利用纳米电喷雾（nES）技术制备了双层的pH响应性药物缓释隐形眼镜（DECLs），内层为负载bimatoprost的zein/HA纳米颗粒，外层为Eudragit L100聚合物。实验表明，该结构在pH 5.5存储溶液中仅损失26%药物，且在pH 7.4泪液环境下实现了34%的爆发释放减少和持续缓释。透光率测试显示中心区域达95.63%，满足临床需求。通过泪流模拟装置验证了动态释放机制，为慢性眼病如青光眼的长期治疗提供了可扩展平台。

　　在这项研究中，科学家们提出了一种基于纳米电喷雾（nES）技术的双层、pH响应型药物释放接触镜（DECLs）的新方法。这种方法旨在解决传统药物释放技术中存在的关键问题，如药物在储存溶液中的损失以及药物释放的控制性不足。研究团队选择了一种广泛用于青光眼治疗的药物——比马前列素作为模型化合物，利用纳米颗粒（NPs）装载药物，并通过nES技术将其应用于市售的软性接触镜上。研究重点在于开发一种既能保持镜片透明度，又能实现药物持续释放的系统，同时减少药物在储存过程中因接触溶液而产生的流失。

### 背景与挑战

眼睛是人体一个高度保护的器官，其天然屏障使得药物的吸收和保留非常有限。传统的药物给药方式，如眼药水，由于泪液的迅速清除和药物的快速流失，导致其生物利用度通常低于5%。因此，患者往往需要频繁使用药物，这不仅增加了使用负担，还可能导致依从性下降，尤其是对于需要长期治疗的慢性疾病，如青光眼或过敏性结膜炎。此外，眼药水中的防腐剂可能引起眼部刺激，而药物剂量的不一致性也会影响治疗效果和患者体验。

为了克服这些问题，研究领域一直在探索替代的药物递送方法。其中，药物释放接触镜（DECLs）被认为是一种有前景的解决方案。DECLs能够将药物直接释放到眼部，提供持续且可控的药物输送，从而减少使用频率并提高治疗效果。然而，现有的DECL制造方法仍存在一些挑战。例如，浸泡法虽然简单，但可能无法有效控制药物释放速率，导致初始释放过快（burst release）；而其他方法如分子印迹、聚合物膜封装或超临界流体浸润则需要复杂的工艺调整，可能影响镜片的舒适度和光学性能。

### 方法与技术

在本研究中，科学家们采用了一种基于nES技术的双层药物释放系统。首先，使用**闪蒸纳米沉淀法**（flash nanoprecipitation）制备了比马前列素负载的纳米颗粒（NPs），这些NPs由玉米蛋白（zein）和透明质酸（HA）组成。zein是一种来源于植物的可生物降解材料，具有良好的生物相容性；而HA则因其黏附性和润滑性，有助于提高患者的佩戴舒适度。这些NPs随后被应用于镜片表面，通过nES技术实现精准沉积。为了实现pH响应性释放，研究团队在NPs层之上应用了一层Eudragit L100，这是一种在酸性环境中保持稳定而在碱性条件下会膨胀的pH响应型聚合物。

nES技术的优势在于其能够快速、精确地将药物负载到镜片表面，同时避免了传统方法中对镜片进行复杂的掩膜处理。此外，该技术可以与现有的工业化生产流程相结合，实现大规模制造。研究还采用了一种**定制的3D打印泪液流动模拟装置**（TFS）来更真实地模拟人眼的生理泪液流动情况，以评估药物释放的动力学特性。

### 实验结果与分析

通过**动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）**对NPs进行了表征，结果显示NPs具有367.7±30.0纳米的平均粒径，聚散指数（PDI）为0.34，表明其粒径分布较窄。同时，NPs的ζ电位为-10.87±1.27 mV，显示出一定的电荷稳定性，这有助于防止药物在储存过程中发生聚集。

研究团队还通过**透射电子显微镜（TEM）**观察了NPs的形态，发现其呈现球形结构，表明药物在NPs中的分布较为均匀。此外，通过**表面轮廓仪**和**光学显微镜**对nES涂层的厚度和均匀性进行了评估，结果显示镜片表面覆盖了一层薄而均匀的纳米涂层，不影响镜片的光学性能。NPs层的厚度约为1微米，而Eudragit层则覆盖在NPs之上，形成一个双层结构。

在药物释放测试中，研究团队采用了两种方法：**静态释放法**和**泪液流动模拟装置法**。静态释放法结果显示，浸泡法（L-S）和单层涂层（L1-F和L1-NP）的镜片在前15分钟内均出现了快速的药物释放，分别释放了约60%和35%的药物。相比之下，双层涂层（L2-NP-E）的药物释放更为缓慢，前15分钟仅释放约30%的药物，8小时内释放约43%，24小时内释放约100%。这表明双层结构能够有效减少药物的初始快速释放，并实现更持久的药物释放效果。

此外，研究还评估了药物在储存过程中的稳定性。当双层镜片在pH 5.5的缓冲液中储存5天后，仅损失了约26%的药物，表明其在酸性环境中具有良好的药物保留能力。而当镜片被转移到pH 7.4的生理条件下时，药物释放速度进一步减缓，显示出Eudragit层的pH响应性。这表明双层系统能够在不同的环境条件下实现药物的精准释放。

### 讨论与意义

本研究中，双层结构的设计使得药物释放更加可控。外层的Eudragit L100在酸性环境中保持稳定，而在碱性环境中膨胀，从而允许药物从内层NPs中缓慢释放。这种设计不仅减少了药物在储存过程中因接触缓冲液而流失，还提高了药物在佩戴时的释放效率，确保药物能够持续作用于眼部。相比之下，传统的单层涂层和浸泡法在储存过程中容易发生药物流失，导致药效降低。

此外，研究还发现，使用TFS模拟泪液流动的释放方法能够更准确地预测药物在体内的释放行为。静态释放方法虽然简便，但未能充分模拟人眼的生理环境，而TFS方法通过连续的流动模拟了真实的眼部条件，使得药物释放曲线更加接近实际应用中的情况。这表明，在药物释放测试中，采用更接近生理条件的模拟方法对于优化药物递送系统至关重要。

从临床角度来看，这种双层药物释放接触镜为慢性眼部疾病的治疗提供了一种新的选择。它能够减少患者每天的用药次数，提高治疗的依从性，同时降低由于药物快速释放导致的副作用。此外，使用环保且可生物降解的材料（如zein和HA）也符合现代医疗对可持续性材料的需求。

### 结论与展望

综上所述，这项研究成功开发了一种基于nES技术的双层、pH响应型药物释放接触镜系统。该系统不仅能够有效减少药物在储存过程中的损失，还能实现药物的持续释放，从而提高治疗效果和患者舒适度。研究团队认为，这种技术具有良好的可扩展性，适用于大规模生产，并且能够满足多种眼部药物的递送需求。未来的研究方向将包括进一步优化储存条件、提高药物负载量、评估镜片的机械性能和透氧性，以及进行**体外细胞相容性测试**和**体内药效研究**，以验证其在临床应用中的安全性与有效性。

本研究的意义在于，它为新型药物递送系统提供了一个创新的解决方案，不仅解决了传统眼药水和DECL制造中的局限性，还为慢性眼部疾病的治疗提供了更安全、高效的药物释放途径。通过将纳米技术与pH响应性材料相结合，研究团队成功构建了一个能够根据环境变化调整药物释放的智能系统，这在未来的医疗设备研发中具有重要的应用前景。