3D打印的S-保护型黏膜黏附性利多卡因基口腔分散膜，用于儿童治疗中实现药物的即时和持续释放

《International Journal of Pharmaceutics》：3D printed S-protected mucoadhesive lidocaine-based orodispersible films for immediate and sustained release of the drug in paediatric therapies

该研究开发了一种溶剂-free、单步骤的Direct Powder Extrusion（DPE）3D打印技术，用于制备儿童可溶性薄膜（ODFs）递送利多卡因，并实现释放性能的调控。通过五种基质（VA64/PEO为速释型，PEO/壳聚糖衍生物为缓释型），首次实现了第一代（CS-SH）和第二代（CS-MNA）硫代物的DPE加工。结果显示，硫代壳聚糖薄膜在体外模型中显著增强粘附性，延长药物释放时间（最长40分钟），同时优化了黏膜保留和局部生物利用度，为个性化制药和儿童无痛管理提供了新方法。

　　本研究聚焦于开发一种新型的溶剂自由、一步成型的直接粉末挤出（DPE）技术，用于3D打印儿童用的口腔崩解膜（ODFs），这些膜能够实现利多卡因（LID）的可控释放。通过该方法，研究人员制备了五种不同的基质材料，每种材料都含有固定的药物负载量（3% w/w），但其释放特性各不相同。其中，VA64/PEO基质被设计为立即释放型，而PEO/羟丙甲纤维素（HPMC）基质则加入了壳聚糖（CS）、硫醇化壳聚糖（CS–SH）或S-保护壳聚糖（CS–MNA），从而形成具有控制释放性能的材料。这项研究是首次将第一代和第二代硫醇型聚合物（CS–SH和CS–MNA）应用于DPE技术中，展示了其在个性化药物递送系统中的潜力。

在3D打印过程中，研究人员发现该方法能够有效保持药物和辅料的完整性。通过差示扫描量热法（DSC）和X射线粉末衍射（PXRD）分析，证实了所制备的薄膜中利多卡因处于非晶态，这有助于提高药物的溶解性和生物利用度。同时，薄膜的释放特性可以根据不同的基质进行调节，从快速释放（VA64/PEO；崩解时间≤5分钟）到缓慢释放（CS–SH/CS–MNA；崩解时间可达40分钟）。这一发现表明，DPE技术不仅能够实现药物的快速释放，还能在不使用溶剂的情况下，通过改变基质组成来控制药物的释放速度。

在粘附性能方面，研究通过质地分析测试了不同基质的粘附能力，结果显示硫醇型基质的粘附力显著高于非硫醇型基质。具体而言，粘附力排名为：Form 1 ≈ Form 2 < Form 3 < Form 5 < Form 4。其中，Form 4（CS–SH）和Form 5（CS–MNA）表现出最强的粘附性能。在体外实验中，研究人员进一步评估了这些薄膜在猪口腔粘膜上的表现，发现硫醇型薄膜能够显著延长其在粘膜上的停留时间，并调节药物的渗透速度。值得注意的是，虽然CS–MNA基质（Form 5）的释放速度较慢，但其渗透性能却优于CS–SH基质（Form 4），这表明S-保护策略在维持药物释放速度的同时，还能增强药物在粘膜层的渗透能力。

这项研究的创新之处在于，它首次将硫醇化和S-保护的壳聚糖衍生物直接用于可打印的粉末混合物中，从而实现了在DPE3D打印过程中无需后续化学修饰即可获得具有增强粘附性能的薄膜。这一策略不仅简化了制造流程，还提高了生产效率和产品的稳定性。此外，研究还强调了该平台的灵活性，允许通过系统调整聚合物组成来实现从立即释放到持续释放的多种药物释放特性，从而满足不同临床需求。

在实际应用中，儿童用药面临诸多挑战，尤其是在剂量控制和药物递送方式方面。传统的口服药物形式，如片剂或液体，往往难以适应儿童的特殊需求，特别是在需要快速起效或长时间维持疗效的情况下。相比之下，口腔崩解膜因其易于服用、快速溶解和可控释放等特性，成为儿童用药的一种理想选择。然而，现有的口腔崩解膜通常只能提供单一的释放模式，无法满足个性化治疗的需求。因此，开发能够实现不同释放模式的薄膜成为当前研究的重要方向。

本研究通过引入硫醇化和S-保护的壳聚糖衍生物，成功实现了对药物释放特性的精准调控。这种新型基质不仅能够增强薄膜与口腔粘膜的粘附力，还能提高药物在粘膜层的渗透效率，从而延长其在体内的作用时间。这一成果对于提高儿童药物治疗的疗效和安全性具有重要意义，特别是在需要长时间维持药物浓度的慢性疼痛管理中。此外，该研究还展示了DPE技术在小批量或点对点制造中的优势，为个性化药物递送系统的开发提供了新的思路。

在药物释放机制方面，研究发现不同基质对药物的释放行为产生了显著影响。立即释放型薄膜（VA64/PEO）能够在短时间内将药物完全释放，适用于需要快速起效的医疗场景。而硫醇型基质（CS–SH和CS–MNA）则能够实现药物的持续释放，这为需要长时间维持疗效的疾病治疗提供了可能。例如，在神经性疼痛或口腔溃疡等慢性疾病中，持续释放的药物能够减少给药频率，提高患者的依从性，同时降低药物的全身暴露量，从而减少潜在的副作用。

粘附性能的增强对于药物在口腔粘膜上的停留时间至关重要。研究表明，硫醇型基质能够通过与粘膜中的半胱氨酸富集区域形成稳定的二硫键，从而显著提高其粘附能力。这一特性不仅有助于药物在粘膜上的持久滞留，还能促进药物的渗透和吸收，提高局部生物利用度。相比之下，非硫醇型基质的粘附能力较弱，导致药物在粘膜上的停留时间较短，可能影响其治疗效果。因此，开发具有更强粘附性能的基质材料对于提高口腔崩解膜的临床应用价值具有重要意义。

从制造工艺的角度来看，DPE技术的优势在于其无需使用溶剂，能够直接从粉末混合物中挤出成型，从而减少生产过程中的环境污染和资源浪费。此外，该技术允许对药物和辅料进行精确的配比控制，确保每一片薄膜的药物含量和释放特性保持一致。这种一致性对于儿童用药尤为重要，因为剂量的准确性直接影响到治疗效果和安全性。相比之下，传统的制造方法往往需要复杂的后处理步骤，不仅增加了生产成本，还可能影响药物的稳定性和性能。

在临床应用方面，这项研究为儿童疼痛管理提供了一种新的解决方案。利多卡因作为一种常用的局部麻醉剂，其快速起效和短作用时间使其在需要短期镇痛的医疗场景中具有重要价值。然而，在慢性疼痛管理中，传统的给药方式可能无法满足长时间维持疗效的需求。因此，开发能够实现持续释放的口腔崩解膜成为一种重要的研究方向。本研究中的硫醇型基质材料通过增强粘附性和调节药物释放速度，为这一目标提供了可行的途径。

此外，这项研究还强调了3D打印技术在个性化医疗中的潜力。通过调整基质组成和打印参数，研究人员能够生产出具有不同释放特性和粘附能力的口腔崩解膜，以适应不同患者的个体需求。这种高度定制化的药物递送方式，不仅能够提高治疗效果，还能减少药物浪费和不必要的副作用。尤其是在儿童用药中，由于个体差异较大，个性化药物递送系统的开发显得尤为重要。

在实验设计方面，研究人员采用了多种测试方法来全面评估所制备口腔崩解膜的性能。机械测试用于评估薄膜的物理特性，如柔韧性和强度，以确保其在使用过程中的可操作性和稳定性。崩解和溶解测试则用于区分不同基质的释放特性，为后续的临床应用提供数据支持。粘附性能的评估则通过质地分析和体外实验进行，以量化薄膜与口腔粘膜之间的相互作用。而渗透和滞留能力的测试则直接反映了药物在体内的作用效果，为优化药物释放特性和粘附性能提供了重要依据。

本研究的另一项重要发现是，S-保护策略能够有效提高硫醇型聚合物的稳定性，防止其在加工过程中发生过早的氧化和热降解。这一结果表明，通过化学修饰可以进一步提升硫醇型材料的性能，使其在实际应用中更加可靠和持久。同时，这种保护策略也为其他药物递送系统的开发提供了借鉴，特别是在需要长期储存和稳定的药物释放特性的情况下。

从整体来看，这项研究为儿童用药领域提供了一种全新的解决方案，通过DPE3D打印技术结合硫醇型基质材料，成功实现了对药物释放特性和粘附性能的精准调控。这一成果不仅有助于提高儿童药物治疗的疗效和安全性，还为个性化医疗和小批量生产提供了技术支持。此外，该研究还展示了3D打印技术在药物开发中的广泛应用前景，为未来药物递送系统的创新提供了重要的理论和实践基础。