晶体工程优化了艾莫丁（Emodin）与四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine）的组合：从共晶设计到体内抗结肠炎疗效评估

《International Journal of Pharmaceutics: X》：Crystal engineering optimizes emodin-tetramethylpyrazine combination: From cocrystal design to in vivo anti-colitis efficacy assessment

通过共晶工程技术将大黄素（EMO）与四甲基吡嗪（TMP）结合，显著提高其水溶性和口服生物利用度，并证实EMO-TMP共晶在DSS诱导的溃疡性结肠炎模型中具有更优的疗效。研究采用计算化学和机器学习筛选TMP作为共晶形成剂，结合多种物化表征技术证实共晶结构稳定性，并验证其协同抗炎作用。

　　本研究围绕一种新型的天然产物共晶设计展开，探讨了如何通过共晶工程克服传统中药成分在临床应用中的生物利用度限制。以治疗溃疡性结肠炎（UC）为目标，研究团队选择了四甲基吡嗪（TMP）作为共晶形成物（CCF），并结合系统的文献分析、计算化学方法和机器学习模型，对共晶形成的可能性进行了深入研究。这种基于科学原理的共晶设计方法，不仅提高了中药活性成分的溶解性，还进一步增强了其在体内的生物利用度，为开发更具临床价值的天然药物提供了新的思路。

### 一、研究背景与意义

自然产物在新药开发中扮演着重要角色，但其在临床转化过程中常面临水溶性差和生物利用度低的问题。这类问题尤其在黄酮类、蒽醌类和生物碱类等重要植物化学成分中较为常见。例如，研究中提到的二氢黄酮类化合物——二氢黄酮（EMO）具有广泛的药理活性，包括抗炎、黏膜修复、抗氧化和抗微生物等作用。然而，由于其分子结构具有平面性和高度共轭性，EMO的水溶性较差，导致口服生物利用度低下，从而限制了其在治疗溃疡性结肠炎中的应用。

为了突破这一瓶颈，研究团队引入了共晶工程技术。该技术通过选择合适的共晶形成物，优化活性药物成分（API）的物理化学性质和药代动力学特征，而无需改变API的共价结构。这一方法在提升药物溶解性、改善药物稳定性以及提高药物在体内的暴露水平方面展现出巨大潜力。特别是对于那些具有氢键供体特性的API，如EMO，共晶技术可以有效改善其与水分子之间的相互作用，从而提升其在体内的生物活性。

此外，研究团队还关注了TMP的药理学特性。作为中药中常见的成分，TMP具有良好的药代动力学特性，且已被广泛用于心血管疾病的治疗。通过将EMO与TMP结合，研究团队不仅希望提升EMO的溶解性，还希望通过两者之间的协同作用，实现“1+1>2”的药理效果，即通过共晶设计增强药物的治疗效果，而不仅仅是物理化学性质的优化。

### 二、研究方法与技术路线

本研究采用了一套系统的研究方法，涵盖了从分子结构分析到药理学评估的多个环节。首先，研究团队通过计算化学方法和机器学习模型对可能的共晶形成物进行了筛选，最终确定TMP为最优选择。随后，利用溶液结晶法合成了EMO-TMP共晶，并通过多种技术手段对其进行了表征。

在表征过程中，研究团队采用了多种分析技术，包括单晶X射线衍射（SCXRD）、粉末X射线衍射（PXRD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、拉曼光谱、固体核磁共振（ssNMR）、差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）等。这些技术不仅用于确认共晶的形成，还用于评估其在不同环境条件下的稳定性、溶解性及药代动力学特性。

通过SCXRD分析，研究团队确定了EMO-TMP共晶的空间群为P1?，每个晶胞包含两个化学计量单位（Z=2）。同时，研究团队观察到共晶结构中存在复杂的氢键网络，其中EMO与TMP之间的氢键相互作用（如O2-H2…N1T）是稳定共晶结构的关键因素。此外，研究还发现EMO分子内部的氢键作用也对整体结构稳定性有所贡献。

在药代动力学研究中，研究团队采用高精度的HPLC-MS/MS技术，对口服EMO和EMO-TMP共晶后大鼠的血药浓度进行了跟踪分析。结果显示，EMO-TMP共晶显著提高了EMO的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC），表明其在体内的暴露水平明显提升。

在药理学评估方面，研究团队建立了以葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC小鼠模型，以评估EMO-TMP共晶的治疗效果。通过观察小鼠的体重变化、疾病活动指数（DAI）评分、结肠长度和组织病理学变化，研究团队发现EMO-TMP共晶相较于EMO单独使用，能更有效地缓解UC症状，降低促炎因子如TNF-α和IL-1β的水平。这些结果表明，EMO-TMP共晶在治疗溃疡性结肠炎方面具有显著优势。

### 三、研究结果与讨论

在共晶形成方面，研究团队发现EMO-TMP共晶具有良好的稳定性。通过PXRD分析，研究团队确认了共晶的形成，并通过比较实验与模拟数据，验证了其高度纯度。此外，FTIR和拉曼光谱分析显示，共晶的形成伴随着分子间氢键的形成，导致部分特征峰的位移和强度变化，进一步证明了共晶结构的稳定性。

在溶解性研究中，EMO-TMP共晶表现出显著的溶出能力提升。与纯EMO相比，共晶在pH 6.8和pH 7.0的缓冲液中展现出更高的溶解度。此外，通过DVS分析，研究团队发现共晶具有较低的吸湿性，表明其在潮湿环境下仍能保持稳定，这对其临床应用具有重要意义。

在稳定性研究中，研究团队通过高湿、高温和光照条件评估了EMO-TMP共晶的稳定性。结果显示，共晶在这些条件下仍能保持其结构特征，且其稳定性优于物理混合物。此外，通过计算不同温度下的热力学参数，研究团队发现共晶的形成显著提升了TMP的热稳定性，这可能与其与EMO之间的氢键作用有关。

在药理学研究中，研究团队发现EMO-TMP共晶在DSS诱导的UC模型中表现出更强的治疗效果。通过比较不同治疗组的体重变化、DAI评分、结肠长度和组织病理学特征，研究团队发现共晶能够更有效地缓解UC症状，并减少结肠组织的炎症反应。此外，通过检测血清和结肠组织中的TNF-α和IL-1β水平，研究团队进一步验证了共晶的抗炎作用。

在色谱分析方面，研究团队发现EMO-TMP共晶与纯EMO相比，表现出不同的颜色变化。这种颜色变化可能与分子间电子密度的重新分布有关，为共晶的快速质量控制提供了一种直观的判断方法。

### 四、研究结论与展望

本研究成功地开发了一种基于共晶工程的EMO-TMP药物组合，该组合不仅显著提升了EMO的溶解性和生物利用度，还表现出更强的治疗效果。研究团队通过系统的分子结构分析、计算化学方法和机器学习模型，验证了共晶形成的可能性，并通过多种实验手段确认了其稳定性与药理活性。

此外，研究团队还强调了传统中药在现代药物开发中的潜在价值。通过将传统中药的配伍理念与现代共晶工程技术相结合，研究团队为开发更具临床潜力的天然药物提供了一种创新的方法。这种跨学科的融合不仅有助于解决天然产物在临床转化中的难题，也为未来药物研发提供了新的思路。

综上所述，本研究不仅为EMO的临床应用提供了新的解决方案，也为共晶工程技术在天然药物开发中的应用提供了重要的理论和实践支持。未来，研究团队计划进一步探索共晶工程在其他天然药物中的应用，以拓展其在治疗多种疾病中的潜力。