Birt-Hogg-Dubé综合征中恶性黑色素瘤与结直肠癌风险的前瞻性队列研究：一项基于瑞典全国登记数据的匹配队列分析

《British Journal of Cancer》：Risk of malignant melanoma and colorectal cancer in Birt-Hogg-Dubé syndrome – a matched cohort study

本刊推荐：针对Birt-Hogg-Dubé综合征（BHDS）患者除肾肿瘤外其他实体瘤风险不明确的问题，研究团队通过基于瑞典国家登记系统的匹配队列研究（n=353例FLCN致病突变携带者 vs. 17,650例匹配对照）开展流行病学调查。结果发现BHDS患者结直肠癌（CRC）风险显著升高（调整后HR=5.44, 95%CI 2.74-10.81），恶性黑色素瘤风险增加近3倍（调整后HR=2.67, 95%CI 1.17-6.07），证实FLCN基因突变与两种癌症的关联性，为拓展BHDS肿瘤筛查谱系提供高级别循证依据。

　　

在遗传性肿瘤综合征的研究版图中，Birt-Hogg-Dubé综合征（BHDS）一直以其独特的临床表现吸引着医学界的关注。这种由FLCN基因致病性突变引起的常染色体显性遗传病，典型表现为皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿和自发性气胸，而最受关注的则是其与肾肿瘤的明确关联。然而，多年来临床遗传学家们始终被一个悬而未决的问题所困扰：除了肾脏肿瘤之外，BHDS是否还会增加其他实体瘤的风险？特别是结直肠癌（CRC）和恶性黑色素瘤这两种常见恶性肿瘤，既往病例报告和小型研究曾提示可能存在关联，但证据等级较低且结果相互矛盾，使得临床筛查指南的制定陷入困境。

这种不确定性主要源于BHDS作为一种罕见疾病（传统估计患病率约为1/200,000），单个研究中心难以积累足够样本进行稳健的统计学分析。早期研究多基于家族性病例报告或小样本横断面调查，缺乏匹配对照和长期随访数据。更复杂的是，FLCN基因编码的卵泡蛋白参与mTOR信号通路调控，该通路在细胞生存、增殖和生长中起核心作用，理论上可能影响多种肿瘤的发生发展。但具体到结直肠癌和黑色素瘤，FLCN是否真正发挥肿瘤抑制作用，其分子机制如何，以及是否存在基因型-表型相关性，都是亟待解答的科学问题。

为解决这一临床与基础研究的重要空白，瑞典卡罗林斯卡学院的研究团队在《British Journal of Cancer》上发表了这项开创性的匹配队列研究。他们巧妙利用瑞典独特的个人身份识别号系统，将全国性健康登记数据与遗传诊断数据库进行链接，构建了迄今为止最大规模的BHDS患者队列（n=353），并为每位患者匹配50名按出生年份、出生县和性别匹配的对照（n=17,650），通过Cox比例风险模型量化了BHDS与多种癌症的风险关联。

研究团队采用了几项关键技术方法：首先基于卡罗林斯卡大学医院实验室信息管理系统（LIMS）识别所有在瑞典出生且经基因检测确认FLCN致病突变的个体；其次通过瑞典国家癌症登记（NCR）和患者登记（NPR）系统获取癌症诊断和气胸事件数据；最后运用统计学瑞典的人口统计数据构建匹配对照队列，并以 attained age 作为时间尺度进行时间-to-事件分析。所有分析均调整了出生年份、教育水平和性别等混杂因素，并针对"健康FLCN携带者"（无肾肿瘤或气胸诊断者）进行了亚组分析以确保结果稳健。

研究结果

总体癌症风险

研究结果显示，BHDS患者的整体癌症风险显著升高（调整后HR=2.25, 95%CI 1.76-2.87），这一风险增加主要由肾肿瘤驱动。BHDS队列中20%的患者被诊断患有癌症，平均首次癌症诊断年龄为47.39岁（±16.63），与对照组（49.30±16.69岁）相近。性别分层分析显示男性和女性的风险增加幅度相似。

肾肿瘤风险

正如预期，BHDS与肾肿瘤风险呈现极强关联（调整后HR=37.32, 95%CI 21.37-65.15），女性风险高于男性。353名BHDS患者中有23人（6.5%）有肾肿瘤登记诊断，而对照组仅为0.2%。肿瘤类型分析显示，10例（43.5%）为嫌色细胞肾细胞癌，8例（34.8%）为透明细胞肾细胞癌，其余为乳头状或未指定类型的恶性肾癌。

结直肠癌风险

研究发现BHDS患者结直肠癌风险显著增加五倍（调整后HR=5.44, 95%CI 2.74-10.81）。10名BHDS患者（3%）被诊断患有结直肠癌，而对照组仅为0.5%。性别分层分析显示女性风险更高（调整后HR=8.57, 95%CI 3.63-20.26），男性因事件数过少无法可靠评估。值得注意的是，10例BHDS相关结直肠癌中，有8例是在BHDS诊断数年前就已确诊结直肠癌。包含结直肠原位癌（CIS）的分析结果仍然显著（调整后HR=4.53, 95%CI 2.37-8.64）。

恶性黑色素瘤风险

BHDS患者恶性黑色素瘤风险增加近三倍（调整后HR=2.67, 95%CI 1.17-6.07）。8名BHDS患者（2%）患有黑色素瘤，其中6例为非原位癌。与结直肠癌类似，大多数黑色素瘤病例在BHDS确诊前已被诊断。当仅考虑首次癌症事件时，风险与对照组相当；但考虑所有个体癌症事件时，风险增加达到统计学显著性。

基因型-表型分析

研究未发现明确的基因型-表型相关性。约44%（156/352）的队列携带瑞典创始人变异c.779+1 G>T，其中19%发生癌症，癌症患者中40%发展为肾肿瘤，14%为结直肠癌，9%为恶性黑色素瘤。c.1285dup变异携带者中，31%发生癌症，其中26%为肾肿瘤，10.5%为结直肠癌，10.5%为恶性黑色素瘤。所有发生黑色素瘤的BHDS患者均有肾肿瘤或气胸的登记诊断。

讨论与结论

这项研究为BHDS与结直肠癌和恶性黑色素瘤的风险关联提供了迄今为止最有力的流行病学证据。通过全国性登记数据和严谨的匹配队列设计，研究不仅证实了肾肿瘤这一已知风险，还揭示了两种新的癌症关联，为BHDS的临床管理提供了重要见解。

值得注意的是，尽管相对风险增加显著，但结直肠癌和恶性黑色素瘤的绝对风险仍然较低（分别为3%和2%），这一发现对制定筛查策略具有重要意义。研究还观察到女性结直肠癌风险高于男性，这可能反映真实的生物学差异，也可能与女性参与筛查比例较高导致的检测偏倚有关。

在分子机制层面，FLCN在结直肠癌和黑色素瘤发生中的作用仍需进一步阐明。虽然FLCN作为经典肿瘤抑制基因在肾肿瘤中通过体细胞二次打击机制发挥作用，但在结直肠癌中的证据较为有限且存在矛盾。有研究报道在微卫星不稳定性（MSI+）结直肠癌中存在FLCN体细胞突变，但这些突变可能是MSI引起的乘客变异而非驱动因素。仅个别病例报道在BHDS相关结直肠癌中检测到第二等位基因丢失。

研究的优势在于其基于人口登记的设计减少了选择和回忆偏倚，长期随访支持稳健的时间-to-事件分析，大样本量使得对罕见结局（如黑色素瘤和结直肠癌）的穿透力估计更为可靠。然而，也存在若干局限性：队列主要包含因BHDS表现而被转诊进行基因检测的个体，可能不能代表所有FLCN突变携带者的癌症风险；平均年龄低于50岁可能低估终身风险；肾肿瘤风险可能受 ascertainment偏倚影响；虽然大多数结直肠癌和黑色素瘤诊断先于BHDS确诊，减少了监测偏倚，但皮肤科医生因纤维毛囊瘤而更密切监测BHDS患者可能引入黑色素瘤的检测偏倚。

综上所述，这项研究确立了FLCN致病性变异与结直肠癌和恶性黑色素瘤风险增加的关联，为完善BHDS患者的临床监测策略提供了重要依据。在Geilswijk等人2024年发布的BHDS肾癌筛查指南基础上，未来需要更多研究验证结直肠癌风险增加，然后考虑调整筛查指南。同时，开展配对肿瘤-生殖系二次打击分析将有助于理解FLCN在结直肠癌和恶性黑色素瘤发展中的具体作用机制。