《Journal of Carbohydrate Chemistry》：Discrepancies in the therapeutic indications granted by the European Medicines Agency and the US Food and Drug Administration for new cancer drugs: An analysis of potential explanations.
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癌症新药EMA与FDA适应症分歧研究显示，2020-2022年间36种新药存在42%的适应症差异，数据成熟度及关键试验特征（如单臂试验或替代终点）在分歧与非分歧药物中比例相似，提示政策差异是主因。
作者：Allan Cramer、Freja Karuna Hemmingsen S?rup、Hanne Rolighed Christensen、Kristian Karstoft、Tonny Studsgaard Petersen
丹麦哥本哈根大学医院临床药理学系，比斯佩贝格和弗雷德里克斯贝格校区
摘要
背景
研究表明，欧洲药品管理局（EMA）与美国食品药品监督管理局（FDA）在新抗癌药物批准的使用 indications（适应症）方面存在显著差异。这些差异导致患者接受这些药物治疗后的临床获益存在不确定性。目前尚不清楚造成这些差异的原因；因此，我们旨在分析数据成熟度或关键试验的特点是否可能是解释这些差异的原因。
方法
本研究纳入了2020年1月1日至2022年12月31日期间获得EMA或FDA最终批准的所有新抗癌药物。这些药物是通过查询EMA和FDA的官方网站确定的。
结果
共有36种新抗癌药物被纳入分析。其中15种药物（占42%）的批准 indications存在显著差异。EMA通常拥有比FDA更成熟的数据，但在比较具有显著差异的药物和没有显著差异的药物时，这一比例相似。此外，研究结果并未表明，在 indications存在显著差异的抗癌药物中，证据水平较低（例如，以早期阶段试验作为关键试验、单臂设计或使用替代终点指标）的情况更为常见。
结论
EMA和FDA在新抗癌药物批准 indications方面的频繁差异无法通过评估时的数据成熟度或关键试验的特点来解释。因此，更可能的解释是两国监管政策存在差异。
政策概述
监管机构在新抗癌药物批准 indications方面的差异表明存在问题，从而导致患者临床获益的不确定性。本研究旨在找出这些差异的潜在原因，以减少未来的不一致性。
引言
一种药物的治疗 indication 描述了该药物旨在治疗的疾病以及可以从该药物中受益的患者群体。[1] 治疗 indication 由监管机构（如欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局）根据提交的市场授权申请中的临床试验数据决定。临床试验通常会在预先定义的纳入和排除标准下对药物进行评估。尽管如此，监管机构批准的 indications 通常会被外推到更广泛的患者群体（例如，疾病更严重、年龄更大或伴有更多合并症的患者群体），这些患者群体预计可以从治疗中受益。[2] 这种外推具有挑战性，可能导致对“现实世界”中接受治疗的患者群体的获益-风险平衡产生不确定性。
先前的研究表明，一些新抗癌药物在现实世界中的总体生存率低于临床试验中的结果。[3]、[4]、[5] 这些差异可能由多种因素解释。首先，临床试验中的患者可能会受到更密切的副作用监测，从而降低了严重并发症的风险。其次，临床试验中的患者不一定代表现实世界中接受治疗的患者，这表明监管机构将临床数据外推到了无法从治疗中受益的患者群体。研究发现，EMA和FDA在抗癌药物批准 indications方面存在显著差异。[6]、[7]、[8] 两国监管机构之间的差异尤其值得关注，因为这表明至少有一个机构的 evidence 外推可能存在问题，从而导致对特定患者群体的临床获益存在不确定性。目前尚不清楚这些差异的原因。最近有观点认为，差异较大的 indications 可能涉及证据水平较低（例如，证据水平较低），或者评估时数据成熟度的差异可能是原因之一。[7] 然而，这些推测尚未得到进一步验证。
在本研究中，我们的目标为：1）系统地比较EMA和FDA对新抗癌药物批准的治疗 indications；2）分析具有显著 indication 差异的药物的监管特征和关键试验；3）比较两个机构在评估时的数据成熟度；4）调查这些药物上市后批准 indications 是否趋于一致。
方法
我们对2020年1月1日至2022年12月31日期间获得EMA或FDA最终批准的所有新抗癌药物进行了回顾性分析（EMA的批准日期定义为欧盟药品委员会（CHMP）在给出积极意见后颁发市场授权的日期）。符合条件的抗癌药物通过两个步骤确定：首先，我们搜索了EMA的官方网站……
结果
我们确定了44种在2020年1月1日至2022年12月31日期间获得EMA或FDA最终批准的新抗癌药物。其中8种药物被排除在外，最终共有36种药物被纳入分析（见图1；附录p 1-7）。
在纳入的药物中，有11种（占31%）同时获得了EMA和FDA的标准市场授权，14种（占39%）获得了有条件批准（有条件的市场授权或加速批准）。
讨论
我们发现，在获得市场授权时，42%的新抗癌药物在EMA和FDA之间的治疗 indications存在显著差异。这些差异无法通过评估时两个机构的数据成熟度差异来解释。此外，研究结果并未表明，在 indications 存显著差异的药物中，证据水平较低（例如，以早期阶段试验作为关键试验、单臂设计或使用替代终点指标）的情况更为常见。
结论
我们发现，在新抗癌药物批准 indications 方面，EMA和FDA之间的差异主要可以归因于两国监管政策的差异。因此，进一步的研究是必要的。
伦理声明
本研究无需伦理批准。
作者信息
所有作者共同构思和设计了本研究。AC负责数据收集和分析。AC撰写了初稿，TSP提供了支持。所有作者对稿件进行了重要的学术内容审查，并批准了最终版本以供发表。
利益冲突
所有作者均已完成ICMJE统一披露表格的填写，并声明没有利益冲突。
透明度
作者确认本手稿是对研究内容的真实、准确和透明的描述；研究中没有遗漏任何重要方面。
资金情况
本项目未获得任何资助。
作者贡献声明
- **Kristian Karstoft**：撰写、审稿与编辑、方法学、概念设计
- **Hanne Rolighed Christensen**：撰写、审稿与编辑、方法学、概念设计
- **Freja Karuna Hemmingsen S?rup**：撰写、审稿与编辑、方法学、概念设计
- **Allan Cramer**：撰写、审稿与编辑、方法学、调查、数据分析、概念设计
- **Tonny Studsgaard Petersen**：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法学
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
